免疫治疗、靶向治疗…… BRAF 突变在肺癌治疗中的现状及研究进展！

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，其发病率及死亡率均居恶性肿瘤首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的 80%-85%。基因突变已成为 NSCLC 已知的致癌因素，而 BRAF 基因是继 EGFR 基因、ALK 基因和 ROS1 基因之后，NSCLC 又一个重要的驱动基因，其最常见的突变位点为 BRAF V600E。

在近期发布的 2021 WCLC 摘要中，来自上海胸科医院的艾星浩教授公布了其研究成果：研究招募了 14,703 名中国 NSCLC 患者，这些患者的组织学亚型为腺癌、鳞癌和大细胞癌。使用 FFPE 样本和匹配的外周血或血浆测序，用于基于 NGS 的 1021 癌症基因 panel 分析。该研究揭示了大约 1.78% 的中国 NSCLC 患者的 BRAF 变异情况。BRAF V600E 是最常见的 BRAF 突变，占所有 BRAF 突变的 36%。BRAF 突变的中国 NSCLC 患者同时存在 BRAF 突变和其他驱动基因突变，如 EGFR、KRAS、PI3KCA。

BRAF 突变根据信号转导机制和激酶活性分类为：

• V600 突变激酶激活性单体（Ⅰ类），I 类 BRAF 基因改变的激酶活性最高，对 BRAF 单体抑制剂（维罗非尼，达拉非尼和康奈非尼）或 MEK 抑制剂（考比替尼，比美替尼和曲美替尼）或二者联合方案敏感（BRAF V600E 就属于 I 类突变）。

• 非 600E 突变造成的激酶激活性二聚体（II 类），II 类 BRAF 基因改变对 BRAF 二聚体抑制剂（Lifirafenib，LY3009120 和 LXH254）或 MEK 抑制剂或二者联合方案敏感。

• 非 600E 突变造成的激酶区受损、放大 ERK 通路、增加 RAS 活性（III 类），III 类 BRAF 突变不是驱动基因，BRAF 抑制剂、MEK 抑制剂无效。II/III 类患者更易发生脑转移及 RAS 共突变，预后更差，需要进行更加精准的靶向治疗策略。

2012-2013 年法国人群晚期 NSCLC 分子筛查项目（n = 17664）显示以化疗为主治疗 BRAF 突变 NSCLC 人群预后较差，一线缓解率仅为 23%，二线缓解率仅为 9%，BRAF 突变患者的中位 PFS 及 OS 均差于 EGFR 阳性或 ALK 阳性人群。

一项单臂，多中心开放标签的 II 期临床研究（NCT01336634）：

在病人无法耐受双药治疗的情况下，单药 BRAF 抑制剂同样可以为 BRAFV600E 突变的 NSCLC 患者带来较优的临床获益。该实验入组 84 名既往接受或未接受过治疗的 IV 期转移性 BRAFV600E 突变的 NSCLC 患者，给药方式为口服达拉非尼 150 mg bid。主要研究终点为 ORR，次要研究终点为 PFS 以及 DOR。实验显示，至随访截止日期，ORR 为 33%，中位 PFS 为 5.5 个月，中位 OS 为 12.7 个月。

一项 II 期篮式试验（NCT01524978）：

研究者汇总报道了其中的 20 名应用维莫非尼治疗 BRAF V600 突变的 NSCLC 患者的数据分析。在 20 名受试者中，一名患者数据丢失，8 名患者获益 PR，ORR 为 42%。在这 19 名患者中，mOS 尚未达到，12 个月 OS 率为 66%。在 VE-BASKET 试验中，接受维莫非尼治疗的 BRAF V600 突变的 NSCLC 患者的 ORR 为 40%。PFS 为 6.5 个月。法国 AcSé 试验显示，BRAF 突变型肺癌患者接受维莫非尼治疗的 ORR 为 45%，PFS 为 5.2 个月，中位缓解持续时间约为 6 个月。

《柳叶刀•肿瘤学》杂志于 2016 年和 2017 年分别发表了两篇 BRF113928 研究分析结果，在 BARF V600E 突变阳性 NSCLC 患者中，接受达拉非尼联合曲美替尼治疗后 ORR 都在 60% 以上，且 PFS 均超过 10 个月，这些结果优于维莫非尼单药和达拉非尼单药。2020 ASCO 更新了 BRF113928 研究 D+T 联合方案在初治和经治 BRAFV600 突变患者的中位 OS 分别为 17.3 和 18.2 个月。D+T 方案的常见不良反应（30%）包括发热（56%）、恶心（49%）、周围水肿（38%）、呕吐（41%）、腹泻（37%）、食欲下降（33%）、皮肤干燥（38%）和咳嗽（31%）。鉴于此，NCCN 指南已将达拉非尼联合曲美替尼推荐作为 BRAF V600E 突变阳性 NSCLC 的标准治疗。

新型双靶方案：

2020 ESMO 报道了 BRAF 抑制剂 LXH254 联合 ERK 抑制剂 LTT462 治疗晚期/转移性 KRAS 或 BRAF 突变 NSCLC 的 1b 期剂量爬坡试验，这种新型双靶方案对经典 BRAF 突变 (V600E) 和非经典 BRAF 突变的 NSCLC 均显示初步疗效。

IMMUNOTARGET 研究纳入 43 例 BRAF 突变患者，其中 V600E 突变为 16 例，18 例为其他突变，结果单药免疫治疗 BRAF 突变的 ORR 为 24%，46% 的患者疾病进展，40.5% 的患者为快速进展（治疗 2 个月内进展），中位 PFS 为 3.1 个月，12 个月 PFS 率为 18%，中位 OS 为 13.6 个月。吸烟的 BRAF 突变患者接受免疫治疗中位 PFS 相比非吸烟的患者显著延长 (4.1 vs 1.9 月, P = 0.03)。V600E 突变患者接受免疫治疗的中位 PFS 相比其他 BRAF 突变有缩短趋势 (1.8 vs 4.1 月, P = 0.20)，可能与 V600E 突变吸烟比例低有关。

法国回顾性研究 GFPC 01-2018 纳入 26 例 BRAF V600E 突变和 18 例非 V600E 突变患者。结果 BRAF V600E 突变接受单药免疫治疗的 ORR 为 26%，中位 PFS 为 5.3 个月，12 个月 PFS 率为 39.1%，中位 OS 为 22.5 个月。非 V600E 突变接受单药免疫治疗的 ORR 为 35.3%，中位 PFS 为 4.9 个月，12 个月 PFS 率为 24.6%，中位 OS 为 12 个月。

一项以色列 Rabin 医学中心的研究报告显示，携带 BRAF 突变的 NSCLC 与 PD-L1 高表达水平、低至中等肿瘤基因突变负荷（TMB）和微卫星稳定状态相关。免疫检查点抑制剂（ICPi）在 BRAF V600E 突变型和 BRAF 非 V600E 突变型 NSCLC 患者中均有良好的表现。该项多机构回顾性研究分析了 39 例 BRAF 基因突变 NSCLC 患者，V600E 突变患者 21 例，非 V600E 突变患者 18 例，分别在 29 例、11 例和 12 例患者中检测了 PD-L1 表达、TMB 和微卫星不稳定性（MSI）。

结果显示，V600E 突变患者中，PD-L1 高表达（≥ 50%）、中表达（1%-49%）和不表达（<1%）比例分别为 42%、32% 和 26%，在非 V600E 突变患者中分别为 50%、10% 和 40%。V600E 突变患者中有 2 例为高 TMB 患者，没有高 MSI 患者。V600E 突变患者和非 V600E 突变患者中分别有 12 例和 10 例接受了 ICPi 治疗，客观缓解率分别为 25% 和 33%，中位 PFS 分别为 3.7 个月和 4.1 个月。BRAF 突变类型和 PD-L1 表达均不影响缓解率或 PFS。接受 ICPi 治疗患者的中位 OS 尚未达到，未接受该治疗患者的中位 OS 为 21.1 个月（P = 0.018）。

有学者报道，2014 年 12 月至 2019 年 7 月，11 例 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者纳入 Match-R 研究。所有病例的组织学类型均为腺癌，BRAF V600E 突变是确诊时唯一的致癌驱动事件 (即无一例伴有 EGFR、ALK、ROS1、KRAS、HER2、PI3K 异常)。在纳入研究前，11 例患者中 1 名患者 (MR63) 接受维罗非尼、2 名患者 (MR159、MR187) 接受达拉非尼、8 名患者接受 (MR3、MR113、MR372、MR279、MR320、MR326、MR355 和 MR372)「达拉非尼+曲美替尼」治疗后进展。研究结束显示：PI3K-AKT-mTOR 和 RAS-RAF-MEK 通路的再激活是非小细胞肺癌 BRAF V600E 突变靶向治疗的主要耐药机制。

BRAF 突变耐药后根据患者转移灶状态推荐治疗策略：

寡转移患者：选择继续靶向治疗并联合局部治疗或使用化疗；

多发转移：使用化疗，首选方案为含铂双药方案，其它可选方案有免疫治疗。

另外，开发新型 BRAF 及 MEK 抑制剂、靶向联合免疫治疗、EGFR-TKI 联合 D+T 三靶治疗获得性 BRAF V600E 突变等是未来努力的方向。目前，探索克服耐药的多项研究和新型靶向药物的研究正在进行中，希望能早日有所突破，造福 BRAF 突变的 NSCLC 患者。