孤儿药周报 | 艾伯维/罗氏BCL-2抑制剂、亚盛医药MDM2抑制剂等12款疗法入围

▎药明康德内容团队编辑

上周FDA共颁发12项孤儿药资格，包括9款小分子疗法、2款基因疗法和1款单克隆抗体疗法。其中，Bausch Health旗下Salix Pharmaceuticals治疗消化系统疾病的利福霉素类抗生素获得治疗镰刀型细胞贫血病（sickle cell disease，SCD）的孤儿药资格，拜耳近日收购的基因疗法新锐企业Asklepios Biopharmaceutical也获得一项治疗甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）的孤儿药资格。今天这篇文章药明康德内容团队将为大家做一个盘点。

药物：吡柔比星（pirarubicin）

研发企业：RNR BioMedical

治疗疾病：骨肉瘤（osteosarcoma）

简介：骨肉瘤是儿童和青少年期最常见的骨原发恶性肿瘤，其发病机制及病因学不详，主要特点是肿瘤产生骨样基质。吡柔比星（pirarubicin）是蒽环类抗肿瘤抗生素阿霉素的类似物。吡柔比星插入DNA，与拓扑异构酶Ⅱ相互作用，从而抑制DNA复制和修复以及RNA和蛋白质合成。该药物的心脏毒性低于阿霉素，并表现出对一些阿霉素耐药细胞系的活性。

药物：APG-115

研发企业：亚盛医药

治疗疾病：软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）

简介：软组织肉瘤（STS）是一组源于黏液、纤维、脂肪、平滑肌、滑膜、横纹肌、间皮、血管和淋巴管等结缔组织的恶性肿瘤，包括起源于神经外胚层的神经组织肿瘤，不包括骨、软骨和淋巴造血组织。未分化肉瘤常有较高的区域淋巴结转移率，一旦发生预后极差，其临床意义等同于内脏转移。

APG-115由亚盛医药自主研发，是一款口服、高选择性小分子MDM2抑制剂。该药物对MDM2具有高度结合亲和力，通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53肿瘤抑制活性。p53基因是目前研究最广泛的肿瘤抑制基因之一。MDM2（murine double mimute 2）则是p53的重要抑制因子之一。APG-115正在针对多种实体瘤及血液肿瘤，在中国和美国开展多项单药或联合治疗方案的临床研究，适应症涉及晚期实体瘤/转移性黑色素瘤、唾液腺癌、急性髓系白血病（AML）/骨髓增生异常综合征（MDS）等。

药物：rifaximin

研发企业：Salix Pharmaceuticals（Bausch Health）

治疗疾病：镰刀型细胞贫血病（Sickle Cell Disease，SCD）

简介：镰刀型细胞贫血病（SCD）是一种因β-肽链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代，使血红蛋白（Hb）异常的遗传性血红蛋白病，以致红细胞呈镰刀状得名。Rifaximin是一款利福霉素类抗生素，于2004年首次在美国获批，目前主要应用于消化系统疾病领域，治疗肝性脑病、腹泻型肠易激综合征等疾病。早期数据表明，它有潜力减少镰刀型细胞贫血病患者的血管闭塞危象。公司将在2021年上半年开始一项2期试验，评估一种新型制剂用于治疗SCD的效果。

药物：tricaprilin

研发企业：Cerecin

治疗疾病：婴儿痉挛症（infantile spasms，IS）

简介：婴儿痉挛症（IS）又称West综合征，是一种特发于婴儿时期的年龄依赖性癫痫性脑病。该病属于多基因病，即每个致病基因都有一定的致病作用。IS具有独特的发病时间窗，高度特异的高峰失律EEG改变，对传统抗癫痫药物疗效差，且具有明确的病因异质性的特征，患儿的死亡率和致残率较高，属于难治性癫痫。

Tricaprilin是一种在研口服疗法，属于中链甘油三酯，旨在诱导血浆酮水平升高及改善线粒体代谢。近期在婴儿痉挛症动物模型中进行的非临床研究表明，tricaprilin可提高酮体水平，并减少痉挛发作次数。Cerecin公司计划与监管机构合作，在2021年提交tricaprilin用于治疗婴儿痉挛症的新药临床试验申请（IND）。

药物：venetoclax

研发企业：艾伯维（AbbVie）/罗氏（Roche）

治疗疾病：急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphocytic Leukemia，ALL）

简介：Venetoclax（ABT-199）是艾伯维与罗氏共同开发的一款“first-in-class”的口服、选择性B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂。BCL-2在细胞凋亡中发挥重要作用，是血液癌症治疗的一个新靶标。Venetoclax旨在选择性抑制BCL-2功能，重塑细胞的关键信号通路，让癌细胞自我毁灭，达到治疗肿瘤的目的。2016年，venetoclax在美国获批，成为了首个获得FDA批准上市的BCL-2抑制剂。目前，该药已在美国获批治疗慢性淋巴细胞白血病患者、小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）患者、急性骨髓性白血病（AML）患者等适应症。

药物：VX-121/tezacaftor/deutivacaftor

研发企业：Vertex Pharmaceuticals

治疗疾病：囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）

简介：囊性纤维化（CF）是一种因囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变使CFTR蛋白不能合成、折叠异常引起运输障碍或通道功能减少或缺失，造成细胞膜对部分离子的通透性降低并使黏液分泌过多导致的多系统疾病。VX-121和tezacaftor旨在通过靶向CFTR蛋白的加工和运输缺陷，增加细胞表面成熟蛋白的数量。VX-561（deutivacaftor）旨在使细胞表面的CFTR蛋白保持更长时间的开放，以改善穿过细胞膜的盐和水的流动，有助于水合和清除气道中的黏液。官网显示，该疗法目前处于临床2期研究中。

药物：dasatinib

研发企业：IGIA Pharmaceuticals

治疗疾病：Noonan综合征相关性肥厚型心肌病（Noonan syndrome-associated hypertrophic cardiomyopathy）

简介：Noonan综合征是一种可由不同的基因突变所致的具有相似临床表现的常染色体显性遗传病，主要表现为特殊面容、先天性心脏病、身材矮小和精神运动发育落后等。该病与多个基因（目前已知至少8个，约50%为PTPN11）突变有关。Dasatinib是一种多种信号传导激酶的口服生物抑制剂，最初由百时美施贵宝（BMS）开发，商品名为Sprycel，已于2017年11月获得FDA批准用于慢性粒细胞白血病（CML）的治疗。IGIA Pharmaceuticals正在开发dasatinib（IG-100）用于治疗Noonan综合征（NS）和伴有多发性雀斑样痣（NSML）的Noonan综合征。婴儿在出生后前6个月内表现为肥厚型心肌病（HCM），在出生后第1年内有69%的死亡风险。低剂量dasatinib已被证明可阻断导致HCM发生的异常细胞信号传导，有潜力阻止心肌增厚。目前该疗法处于2a期试验中，旨在研究低剂量dasatinib对NS相关HCM和NSML儿科患者的初始安全性和药理学特征，以确定后续研究的给药方案。

药物：携带健康FOXP3基因的慢病毒转染的自体患者CD4+ T细胞

研发机构：斯坦福大学（Stanford University）

治疗疾病：免疫失调性多内分泌腺病肠病X连锁综合征（Immune dysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked Syndrome，IPEX）

简介：免疫调节异常的多内分泌腺病肠病X连锁综合征是一种与转录因子FOXP3功能障碍有关的罕见疾病。FOXP3被广泛认为是调节性T细胞系的主要调节因子，可引起调节性T细胞的功能障碍和随后的自身免疫。该病是自身免疫性多内分泌综合征之一，表现为自身免疫性肠病、银屑病样或湿疹性皮炎、甲营养不良、自身免疫性内分泌病和自身免疫性皮肤疾病，如普秃和大疱性类天疱疮。IPEX的管理在通过骨髓移植治疗综合征方面取得了一定的成功。通过将健康的FOXP3基因转导至患者自体CD4+ T细胞，有潜力从源头治疗IPEX。

药物：tepotinib

研发企业：EMD Serono Research and Development Institute

治疗疾病：MET突变非小细胞肺癌

简介：Tepotinib是一种MET酪氨酸激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。Tepotinib选择性地与MET酪氨酸激酶结合，破坏MET信号转导通路，有潜力诱导过表达该激酶的肿瘤细胞凋亡。受体酪氨酸激酶MET（也称为肝细胞生长因子受体或HGFR）是原癌基因c-MET的产物，在许多肿瘤细胞类型中过表达或突变；该蛋白在肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和转移以及肿瘤血管生成中发挥关键作用。

药物：retifanlimab

研发企业：Incyte

治疗疾病：Merkel细胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）

简介：Merkel细胞癌（MCC）又称皮肤神经内分泌癌，是一种罕见的好发于日光损伤部位的高度侵袭性肿瘤。MCC是来源于浅表皮肤与触觉有关的Merkel细胞，且肿瘤细胞中含有神经内分泌颗粒，因此具有神经内分泌癌属性。Retifanlimab是一款抗PD-1单克隆抗体，目前正在高卫星不稳定性子宫内膜癌、Merkel细胞癌和肛管鳞状细胞癌（SCAC）中探索其单药疗法的疗效。同时，也在开展与含铂化疗联合治疗非小细胞肺癌和SCAC患者的研究。2019年，Incyte公司和再鼎医药宣布了retifanlimab在中国开发和独家商业化的合作和许可协议。今年3月，Retifanlimab已被美国FDA授予治疗肛门癌的孤儿药资格。

药物：携带甲基丙二酰辅酶A变位酶（MMUT）转基因的重组腺相关病毒载体基因疗法（Recombinant adeno-associated virus vector-based gene therapy expressing the methylmalonyl-CoA mutase (MMUT) transgene）

研发企业：Asklepios BioPharmaceutical

治疗疾病：甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）

简介：甲基丙二酸血症（MMA）是一种常染色体隐性遗传病，该病由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM）或其辅酶钴胺素（Cbl，即维生素B12）代谢缺陷，导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，进而引起多系统损伤。Asklepios公司的技术平台使用基因工程手段，构建具有新型衣壳蛋白的AAV病毒，可以逃避人体中已有的抗AAV病毒抗体的攻击，从而治疗原先无法接受基因疗法的患者。官网显示，该疗法处于临床前研究中。

药物：edvimistat（CPI-613）

研发企业：Rafael Pharmaceuticals

治疗疾病：软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）

简介：Devimistat是一款“first-in-class”小分子化合物，旨在靶向线粒体三羧酸（TCA）循环。Devimistat大幅增加了癌细胞对多种化疗药物的敏感性。这种协同作用使得devimistat与较低剂量通常有毒性的药物联用能够更有效地降低患者的副作用。美国FDA已批准Rafael公司在胰腺癌和急性髓系白血病中启动关键性3期临床试验，并已获得孤儿药资格，用于治疗胰腺癌、急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、外周T细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤。EMA已授予devimistat治疗胰腺癌和急性髓系白血病的孤儿药资格。