背靠背两篇《Nature Immunology》揭示慢性感染患者“耗尽”免疫细胞的细节

一项由MGH胃肠病学部门的Georg M. Lauer博士领导的研究，集中于治疗前后感染丙型肝炎病毒(HCV)个体的记忆和衰竭T细胞之间的差异。在患者接受治疗并治愈后，他们疲惫的T细胞倾向于具有一些记忆T细胞的特性，但其功能却不如记忆T细胞。

Lauer说:“我们看到了T细胞表面上的一些改善，在更肤浅的研究中，这可能被解释为真正的恢复，然而在现实中，决定T细胞功效的关键参数并没有改变。大量改变的分子在治疗后被正常化，但其他分子被卡住，这些显然是与T细胞功能有关的分子。”这种恢复的欠缺在病毒长时间刺激T细胞时尤为突出，而短时间的刺激，细胞能恢复为功能性记忆T细胞。

“我们目前正在研究是否应该在感染的急性期用直接抗病毒治疗HCV，导致T细胞的完全记忆分化。如果正确的话，这可能表明在慢性感染的早期有一个短暂的机会窗口来保护T细胞功能，”Lauer说。

此外，研究人员发现，在严重衰竭的T细胞中表达的分子可能会成为拯救这些细胞的希望。

由MGH癌症研究中心的Debattama Sen博士和默克公司的W. Nicholas Haining领导的同期另一篇《Nature Immunology》补充研究发现，这些耗尽的T细胞在慢性HCV感染中是受表观遗传学调控的，或者通过影响基因表达的细胞染色体的物理变化。研究人员发现，在清除病毒后，衰竭T细胞的表观遗传景观被部分重塑，但仍保持许多衰竭特异性改变，作者称之为“表观遗传伤疤”。表观遗传模式与第一篇论文在蛋白质和转录水平上的发现相一致，表明表观遗传控制在决定T细胞命运方面起着关键作用。“即使病人的慢性感染被治愈，这些疤痕可能会锁定耗尽的T细胞并阻止其恢复正常功能，”Sen说。“因此，要恢复这些细胞的功能，可能需要直接移除或使这些疤痕区域失活，以解锁细胞的功能。”

通过比较一系列被有效清除(如流感)或变成慢性病毒(如HCV和HIV)的T细胞反应，科学家们绘制出了一幅图，显示了这些精疲力竭的疤痕发生的位置。“这将使精确编辑成为可能，并使我们能够瞄准与枯竭T细胞相关的特定区域，并将其他T细胞种群的脱靶效应最小化，”Sen说。

这两项研究是在位于MGH的美国国立卫生研究院/美国国立卫生研究院资助的U19人类免疫合作中心(CCHI)进行的。

宾夕法尼亚大学的MGH CCHI研究人员对衰竭的T细胞进行的第三项研究，与《Nature Immunology》上的这两篇文章一起发表。《News & Views》的这篇文章为研究结果的含义提供了额外的视角。