【新突破】中科院秦建华等人利用器官芯片和活病毒建立人源性新冠肺炎模型

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关键词：病毒器官新突破

资讯来源：转化医学网

发布时间： 2021-01-15

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新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染已呈现全球爆发，新冠病毒感染引起的疾病（COVID 19）确诊病例仍在持续增长，给公共卫生体系和人类健康带来严重威胁。新冠肺炎主要临床症状有发热、乏力、咳嗽等，重症患者还可出现急性呼吸窘迫综合征以及多器官衰竭等严重表现。

目前新冠肺炎治疗仍缺少特效药物。尽管目前已有平板细胞、类器官和动物模型研究新冠病毒，但这些模型在不同程度上仍有一定局限，尚缺少器官特异性组织界面和人体免疫细胞等器官微环境重要因素。因此， 建立能有效反映人体对新冠病毒感染响应的人源性感染模型，对于加快新冠病毒致病机理研究和药物研发进程等具有重要意义。

中国科学院大连化学物理研究所秦建华团队和合作者利用器官芯片技术，建立了一种基于组织水平的新冠病毒感染模型，模拟了新冠病毒感染导致的肺组织屏障损伤，免疫细胞粘附，炎症因子释放和肺微血管内皮细胞损伤等一系列病理生理改变。

该研究发表于 《Advanced Science》上，题目为“Biomimetic Human Disease Model of SARS‐CoV‐2‐Induced Lung Injury and Immune Responses on Organ Chip System”， 张敏、王鹏、罗荣华、王亚清为文章共同第一作者， 秦建华和 郑永唐为共同通讯作者。研究发现新冠病毒感染导致人体复杂多细胞参与介导的病原-宿主相互作用和组织器官病理反应。

器官芯片是一种新型微流控三维细胞培养装置，它将工程学策略与细胞生物学方法相结合，可在体外构建多种组织器官模型，模拟人体组织器官的一些关键功能。本研究中，研究人员 从人体内的肺泡结构和功能特点出发，设计建立了一种仿生的肺泡多层芯片模拟装置，通过在肺泡侧和血管侧的微腔内进行多种细胞的动态3D共培养，模拟包含多种人体肺组织细胞、人外周血免疫细胞、血流样机械流体、细胞基质和组织界面等因素的肺泡-毛细血管屏障及肺组织微环境， 后续作者利用该芯片模型在昆明动物所P3实验室进行了新冠病毒攻毒试验。

感染SARS-CoV-2的人类肺泡芯片的示意图

A）体内3D人肺泡毛细血管屏障的插图 B）仿生人类肺泡芯片的配置 C）使用不同方法分析人类肺泡芯片对SARS-CoV-2的反应

实验中经过鉴定，人肺泡上皮细胞表达ACE2受体， 当芯片肺泡侧的上皮细胞暴露于病毒颗粒后，在肺泡上皮细胞内可见大量病毒复制，并出现肺微血管内皮细胞的细胞间连接蛋白表达下降，肺泡组织屏障完整性受损等改变。

转录组分析发现，SARS-CoV-2感染 可分别激活肺泡上皮细胞中I型干扰素通路和血管内皮细胞中JAK-STAT通路等，提示病毒感染可激活两种细胞产生不同响应。研究发现， 人肺泡上皮细胞是病毒复制的主要场所，具有更强的病毒易感性，而人肺微血管内皮细胞中病毒载量较低，这提示新冠病毒可能通过感染肺泡上皮细胞后间接作用于血管内皮细胞引起系列改变。

此外，研究还证实，病毒感染可促进人外周血免疫细胞与血管内皮细胞粘附增加，并释放出大量的炎症因子（如IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α）， 意味着新冠病毒感染可能通过激活人体免疫细胞释放大量的炎症因子，进一步诱发人肺微血管内皮的损伤。这些变化与新冠肺炎的临床表现高度关联，也反映了新冠病毒感染导致的由多细胞介导参与的复杂病理生理过程。在此基础上，研究者还测试了潜在抗病毒化合物的药效，验证了该芯片模型体系用于快速药物评价的可行性。

总之，这种在芯片上构建的新冠病毒感染模型可在很大程度上反映新冠肺炎的肺组织损伤和炎症反应等主要病理生理特征，并可得到现有体外模型难以获得的动态生物学信息。与复杂动物模型相比，具有 建模时间短、消耗低和人源性等特点，显示了该模型系统 在开展病毒致病机理、病毒传播和快速药物测试等方面的重要应用潜力。

这也是自新冠疫情爆发以来， 利用器官芯片和活病毒开展新冠病毒感染研究的首次报道。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202002928

投稿人：

大连医科大学张鸽

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