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急性骨髓性白血病（Acute myeloid leukemia，简称AML）是成年人高发的白血病类型。虽然在上个世纪急性骨髓性白血病是绝症一般的存在，但近些年通过化疗，治愈率可达到40%【1】。2017年起，FDA批准了一系列白血病治疗药物，包括hedgehog, BCL-2, FLT3和 IDH1/2 的抑制剂，抗CD33抗体药物，以及脂质体包装的化疗药物【2】。但是，疗效不理想，易复发和耐药性等问题，仍旧没有得到根本性解决。
基于免疫检查点抑制剂的免疫疗法对急性骨髓性白血病的疗效并不算令人满意。增强T细胞对肿瘤抗原的响应方法之一就是采取抗原受体嵌合T细胞，也就是CAR-T疗法【3,4】。但是，CAR-T疗法在靶向肿瘤细胞的同时，也会攻击正常的B细胞和浆细胞，但好在随之引起的低丙球蛋白血症可以通过注射免疫球蛋白来缓解。目前，已经报道的CAR-T疗法靶点包括CD123【5】，CD33【6】，FLT3【7】，有些已经进入I期临床，但其毒副作用仍不可知。
肿瘤坏死因子超家族成员CD70是新晋发现的急性骨髓性白血病靶点之一，其配基为T细胞共刺激分子CD27。CD70主要在活化的免疫细胞以及肿瘤细胞中表达，而在正常的造血干细胞中并不表达。靶向CD70的抗体药物，又名cusatuzumab，在I期临床中，对不适合进行传统化疗的新确诊病患疗效显著。但是，目前针对急性骨髓性白血病的CAR-T细胞疗法其疗效仍有上升空间。
2022年4月21日，来自美国麻省总医院的Marcela V. Maus研究组在Cancer Cell上发表题为Non-cleavable hinge enhances avidity and expansion of CAR-T cells for acute myeloid leukemia的文章，对CAR-T细胞进行了进一步改造。
首先作者采用传统Molm13细胞系，构建了一系列CD70呈梯度表达的小鼠肿瘤模型，发现原初CAR-T细胞与CD70high肿瘤细胞的亲和力要高于正常对照肿瘤细胞。报道指出，急性骨髓性白血病治疗药物阿扎胞苷（Azacitidine）可以增加CD70的表达水平。作者也确定，阿扎胞苷可以提高多种白血病细胞系的CD70水平。
为了进一步增强CD70 CAR-T细胞疗效，作者深入研究了CD27的结构，包括二硫键，糖基化位点，以及其他与CD27二级结构和三级结构相关的元件。基于这些信息构建了一系列CD70 CAR-T细胞变体，作者发现，嵌合抗原受体（CAR）铰链区进行修饰的变体，也就是CD8H&TM CAR-T 细胞与肿瘤细胞的亲和力更强，细胞因子释放水平更弱，也更加不容易失活。
接下来，作者研究CD8H&TM CAR-T 细胞在体内的作用。作者发现输入CD8H&TM CAR-T 细胞的小鼠其肿瘤得到有效控制，存活率也大幅上升。
最后，作者探索了CD70 CAR-T细胞治疗急性骨髓系白血病的干预方案。作者采用阿扎胞苷和CD8H&TM CAR-T 细胞双管齐下的方式，给白血病小鼠连续注射阿扎胞苷5天，并且输入CAR-T细胞。20天后作者发现，单纯进行阿扎胞苷给药和输入CAR-T细胞均不足以有效控制肿瘤。而双管齐下30天后肿瘤得到有效清除。而且，虽然CD8H&TM CAR-T 细胞可以有效降低骨髓风险，但双管齐下效果更加显著。另外，作者还发现，阿扎胞苷可以在指数级别促进CD8H&TM CAR-T 细胞的扩增，双管齐下治疗的小鼠其骨髓中有效CAR-T细胞明显高于对照和单一治疗。
综上所述，作者试图从提高CAR-T细胞识别肿瘤抗原水平，增强与肿瘤细胞亲和力等方面改善CAR-T治疗急性骨髓性白血病疗效。作者通过急性骨髓性白血病药物阿扎胞苷增加肿瘤细胞CD70的表达；并且，设计了一系列针对CAR不同元件的变体，并发现铰链区变体CD8H&TM CAR-T 细胞结合亲和力更强，更容易扩增，体内疗效也更加明显。作者确定，阿扎胞苷与CD8H&TM CAR-T 细胞双管齐下，很可能是急性骨髓性白血病患者的曙光。
参考文献
1. Do ̈ hner, H., Weisdorf, D.J., and Bloomfield, C.D. (2015). Acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 373, 1136–1152.
2. Guerra, V.A., DiNardo, C., and Konopleva, M. (2019). Venetoclax-based ther- apies for acute myeloid leukemia. Best practice & research. Clin. Haematol. 32, 145–153.
3. Abramson, J.S., Palomba, M.L., Gordon, L.I., Lunning, M.A., Wang, M., Arnason, J., Mehta, A., Purev, E., Maloney, D.G., Andreadis, C., et al. (2020). Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet 396, 839–852.
4. Jacobson, C., Chavez, J.C., Sehgal, A.R., William, B.M., Munoz, J., Salles, G., Munshi, P.N., Casulo, C., Maloney, D., de Vos, S., et al. (2020). Primary analysis of Zuma-5: a phase 2 study of Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) in patients with relapsed/refractory (R/R) indolent non-hodgkin lymphoma (iNHL). Blood 136, 40–41.
5. Luo, Y., Chang, L.-J., Hu, Y., Dong, L., Wei, G., and Huang, H. (2015). First-in- Man CD123-specific chimeric antigen receptor-modified T cells for the treat- ment of refractory acute myeloid leukemia. Blood 126, 3778.
6. Kim, M.Y., Yu, K.-R., Kenderian, S.S., Ruella, M., Chen, S., Shin, T.-H., Aljanahi, A.A., Schreeder, D., Klichinsky, M., Shestova, O., et al. (2018). Genetic inactivation of CD33 in hematopoietic stem cells to enable CAR T cell immunotherapy for acute myeloid leukemia. Cell 173, 1439– 1453.e1419.
7. Jetani, H., Garcia-Cadenas, I., Nerreter, T., Thomas, S., Rydzek, J., Meijide, J.B., Bonig, H., Herr, W., Sierra, J., Einsele, H., and Hudecek, M. (2018). CAR T-cells targeting FLT3 have potent activity against FLT3ITD+ AML and act synergistically with the FLT3-inhibitor crenolanib. Leukemia 32, 1168–1179.
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