9月22日，Endpoints News公布了The Endpoints 11榜单。今年上榜生物技术公司的突出共性在于技术创新。资本遇冷，大型制药公司专注于降低风险和提高研发成功率，因此创新发现的重任需要由生物技术公司承担。这些先行者将直接推动生物技术发展；有了这些优秀的生物技术公司，资本寒冬一定会成为过去。
临床重点：Affini-T的专有平台有潜力为携带KRAS突变的患者带来革命性的疗法。
入选理由：Affini-T的创始团队及科学顾问委员会阵容豪华，包括Fred Hutchinson癌症研究中心免疫学负责人、癌症免疫治疗专家Phil Greenberg博士，癌症免疫疗法先驱、诺贝尔生理学或医学奖得主Jim Allison教授，知名癌症免疫疗法转化科学家Pam Sharma教授，埃默里大学疫苗中心主任、国际公认的免疫学家Rafi Ahmed教授等。
Affini-T的团队利用先进的合成生物学和基因编辑技术，开创性地设计TCR-T细胞疗法以靶向致癌驱动突变。公司的TCR发现平台是一个强大的引擎，可用于识别罕见的高亲和力TCRs，在实体瘤中释放免疫应答。此外，Affini-T利用专有的合成生物学开关受体来重编程免疫细胞，以克服肿瘤微环境。
在科学层面，Affini-T希望通过协调CD4/CD8反应，触发更深、更显著的抗肿瘤作用，其策略是利用TCR及共受体工程改造CD8+和CD4+T细胞。Affini-T的高亲和力TCRs负责识别肽MHC复合体，而共受体增强相互作用。这种策略使CD4+T细胞在CD8+T细胞反应之外对肿瘤细胞产生细胞毒性反应，并通过分泌辅助细胞因子(如IL-2)促进CD8+T细胞功能。此外，CD4+T细胞可与树突状细胞相互作用，进而分泌IL-12诱导炎症信号，刺激邻近的免疫细胞，诱导趋化因子吸引更多的免疫细胞到肿瘤。
临床重点：Altos Labs致力于揭示细胞再生编程的深层生物学，其使命是恢复细胞健康和活力，逆转疾病、损伤和残疾，最终目标是通过细胞再生编程为医学领域带来变革。
入选理由：在没有公布任何管线的情况下，Altos Labs之所以首轮融资就能吸引数十亿美元，与其背后的团队阵容密不可分。管理层面，GSK目前的CSO兼研发总裁Hal Barron在今年8月1日起将加入Altos Labs，任CEO兼董事会联席主席；曾任GRAIL CEO、Juno Therapeutics总裁兼CEO的Hans Bishop博士是Altos Labs的总裁、创始人兼董事会联席主席；Altos Labs另一位创始人、首席科学家兼董事会联席主席是Rick Klausner博士，他曾参与创办Lyell、Juno、GRAIL等公司，还曾是NCI的所长；COO Ann Lee-Karlon博士是Genentech的前高级副总裁。
科学层面，Altos Labs汇集了多位诺奖得主及顶级科学家，包括2012年诺贝尔生理学或医学奖得主Shinya Yamanaka博士，2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna博士，2018年诺贝尔化学奖得主Frances Arnold博士，1975年诺贝尔生理学或医学奖得主David Baltimore博士，拉斯克基础医学研究奖得主Peter Walter博士，再生医学领域先驱Juan Carlos Izpisua Belmonte博士，哺乳动物细胞表观遗传重编程领导者，剑桥大学表观遗传学名誉教授Wolf Reik博士，谷歌DeepMind最近的研究负责人Thore Graepel博士等。
正如Hans Bishop博士所说，建立一家具有非凡抱负的公司需要非凡的人。对于Altos Labs来说，人已经达到了超顶配级别，钱更是足够充沛，未来几年究竟会带来怎样的惊喜，非常令人期待。
临床重点：Areteia是一家临床阶段的小分子靶向药物研发公司，旨在为嗜酸性粒细胞性哮喘病人提供首款口服药物，改善患者生活。
入选理由：嗜酸性粒细胞性哮喘是一种严重的呼吸系统疾病。嗜酸性粒细胞性哮喘可导致组织重构、气管发炎、黏液堵塞进而导致呼吸困难。哮喘通常通过吸入治疗，但这种方式无法完全控制很多患者的哮喘，依从性也成为限制治疗有效性的重要因素。
Areteia重点产品右旋普拉克索的细胞和人体试验数据表明，右旋普拉克索可在早期抑制嗜酸性粒细胞性成熟，进而防止其通过血液进入肺部。最新的临床II期试验数据表明，右旋普拉克索可有效减少患者血液中的嗜酸性粒细胞性计数，有效提高最大深吸气后做最大呼气的第一秒呼出气量的容积。此外，该产品具有良好的安全性，未出现严重不良反应。右旋普拉克索有望成为嗜酸性粒细胞性哮喘首款获批的口服药物。
临床重点：Generate Biomedicines感兴趣的关键领域是肿瘤学、免疫学和感染性疾病。
入选理由：Generate Biomedicines成立于2018年，由顶级风投Flagship Pioneering孵化，2020年正式推出，专注于创造新生蛋白，现在已经产生了超过100万种自然界中从未存在过的蛋白质。2021年11月18日，Generate Biomedicines宣布完成3.7亿美元的B轮融资，融资所得将用于推进该公司新型药物生成平台的开发。
Generate Biomedicines开创了一个机器学习驱动的生物医学平台——Generative Biology™，该平台可以快速生成抗体、肽、酶、细胞和基因疗法，以满足任何治疗需求。这种方法使Generate能够创建以前不可能的疗法，并以前所未有的速度和规模来实现，有望开启可编程药物工程的新时代。
Generate的目标是今年有14个药物项目进入临床前开发阶段，其中包括Generate与Amgen于今年1月达成的19亿美元交易所涉及的5个项目。Generate的一个领先项目是靶向SARS-CoV-2刺突蛋白保守区域的广泛中和抗体，预计将于明年年初向FDA提交临床试验申请。
临床重点：充分发挥基因药物检测和治愈疾病的潜力，基于CRISPR技术赋予生物学新的可能。
入选理由：Mammoth成立于2017年，2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna是其联合创始人之一。截至目前，Mammoth已获得了总额超2.6亿美元的多轮融资。除了多家知名投资机构，Mammoth还获得了Brook Byers（生物技术领域知名投资人）、Tim Cook（苹果CEO）和Jeff Huber（前任谷歌工程副总裁）等个人投资者的资金支持。
Mammoth的CRISPR平台专注于两种超小型Cas酶：Cas14和Casɸ，Cas酶是CRISPR基因编辑系统的核心元件。基因编辑器常用的递送工具是腺相关病毒（AAV），但是AAV的负载量有限，所以更小尺寸的Cas酶更易递送，并且有希望增加体内基因编辑的范围。基于公司的CRISPR平台，Mammoth开发的自动化液体处理设备每天可进行数千次SARS-CoV-2分子检测，目前已获得美国FDA的紧急使用授权。
临床重点：利用宏基因组学的力量搜寻40亿年的微生物进化，为药物开发提供最大、最丰富的基因编辑工具箱。
入选理由：Metagenomi从自然界中发现新的基因编辑系统，用于开发丰富多样的疾病疗法。Metagenomi从自然样本中回收DNA后，对自然界的基因组学进行测序以发现新的基因编辑工具，并利用AI分析和识别更有潜力的候选对象，最后针对疾病进行针对性的优化。
宏基因组学是表征从环境中提取的微生物谱系构成的过程。著名的CRISPR/Cas9是一种细菌用于抵抗病毒的天然酶。Metagenomi的联合创始人Brian C. Thomas 和 Jillian Banfield促使Jennifer Doudna注意到CRISPR，进而发现了该系统的可编程性。
Metagenomi已经鉴定了100多个新的核酸酶家族，为发现下一代基因编辑系统打下了基础。官网显示，Metagenomi已经搭建了丰富的管线，体内项目涵盖代谢疾病和遗传性疾病，体外项目侧重于癌症细胞疗法。
入选理由：脑部疾病缺乏针对性、靶向性的有效药物。目前的神经精神疾病和神经退行性疾病主要由临床症状定义，而不是遗传和生物学机制。针对这些疾病的治疗方式“一刀切”，导致一种疗法对一部分患者有效，而对另一部分患者无效。此外，患者异质性、主观试验终点进一步降低临床试验成功的概率。
开发靶向药物需要更加深入理解脑部疾病的驱动因素。Neumora公司的平台集成了多种类型的数据，建立了Data Biopsy Signatures™和Precision Phenotypes™，可以有效将疾病驱动因素映射到患者亚型。基于Neumora专有的数据科学平台，脑部疾病的异质性将得到有效消除，适合的患者群体可匹配靶向药物，药物开发的成功几率得以提高。
目前，公司产品管线的适应症包括抑郁、焦虑症、神经精神疾病和神经退行性疾病等，每款药物都有专有的Precision Phenotype™与之匹配，从而确保可以有针对性地开发产品。此外，Neumora还与安进合作，寻求更多合作互补机会，最大程度地为患者提供帮助。
临床重点：基于高度集成的药物搜索引擎为炎症疾病与肿瘤创造下一代精准药物。
入选理由：Odyssey的战略可以创建突破边界的药物组合。Odyssey融合了成熟和新兴的药物发现技术，形成的集成药物发现引擎可以为潜力很大但难以成药的靶标提供解决方案。利用基础生物学、技术创新、数据科学和Odyssey在药物研发积累的丰富经验，Odyssey正在实现精准医学。
Odyssey致力于紧跟前沿研究，专注于最有潜力的靶点和方法：开发可解决当下正处于开发阶段、但存在问题的药物，扩大免疫学与肿瘤学可药用基因组；为缺医少药的患者寻找新的靶点并开发相应产品。
9. Orna Therapeutics
——下一代mRNA技术
临床重点：摒弃线性mRNA，创造完全工程化的circRNA。
入选理由：环状RNA（circRNA）是一种新型的RNA分子，Orna Therapeutics在推动该技术发展过程中做出重要贡献。circRNA细胞中的持续时间比mRNA的半衰期更长，蛋白产率更大。耶鲁大学RNA生物学家Carson Thoreen表示：“理论上，circRNA想法非常有趣。到目前为止，现有证据毫无疑问证明了这些分子的稳定性更强，并且我认为它们的免疫原性也比mRNA低得多，circRNA面临的挑战在于将翻译蛋白的产量最大化。”
Orna的领先项目是针对肿瘤的原位嵌合抗原受体（CAR）-T（isCAR）疗法。目前，已有5种自体工程化CAR-T细胞疗法获得FDA批准用于治疗血液癌，这些产品均需要提取患者自身免疫细胞通过离体细胞工程实现慢病毒转染，回输前还需要对患者化疗诱导清淋。Orna 首席执行官Thomas Barnes说：“（除了巨额费用外，）控制CAR-T细胞在体内发生多少扩增也很困难。”CAR-T细胞的失控扩张将导致直接危及生命的细胞因子释放综合征。
Orna获得一种亲免疫（免疫细胞特异性）的LNP系统的使用权，可将编码CAR的circRNA体内递送至免疫细胞。Barnes表示：“（基于这个系统，CAR-T细胞的）制造过程可以在患者体内进行。”这使得免疫细胞扩增预测性更强。不同于现有的CAR-T疗法，Barnes说：“它将表现得像小分子药物，有半衰期、有峰浓度、表达逐渐减少，而且无需清淋”。理论上，这种疗法价格更低、安全性更强。
临床重点：致力于利用靶向重复基因组技术开发靶向癌症和自身免疫性疾病的创新疗法。
入选理由：重复序列在进化过程中整合到人体染色体DNA中，其中很多序列是“病毒样序列”。正常情况下，这些重复序列处于休眠状态；但在应激或疾病状态下，这些重复序列将转录为RNA，可以像病毒一样激活免疫系统。活化的免疫系统识别可以消除异常细胞并修复受损组织。然而，重复序列的过度激活将导致炎症和慢性疼痛；最初重复序列介导的病毒样响应可杀伤肿瘤，但长时间后肿瘤通过突变对重复序列引起的反应耐受性提高。
Rome的技术是利用内源性逆转录酶抑制剂阻断RNA逆转录为DNA。对自身免疫性疾病而言，这会减少DNA传感通路激活，减少生成促炎介质，进而减弱自身免疫反应；在肿瘤环境中，抑制剂将阻断cDNA整合到基因组中，降低基因组的不稳定性。
临床重点：为患有心脏代谢疾病的患者提供变革性的治疗手段。
入选理由：肥胖是全球性的医疗挑战，与心血管疾病和癌症有关。Versanis的主要产品bimagrumab 是一种靶向激活素II型受体（ActRII）的单克隆抗体，可阻断包括激活素A和肌生长抑制素在内的配体结合，同时刺激骨骼肌生长。目前，这款产品正在进行一项临床IIb期研究。此前的试验数据表明，静脉注射bimagrumab仅24周，最高剂量组的受试者总脂肪降低14.6%，而安慰剂组的脂肪反而增加了2.4%；48周后，bimagrumab组的受试者的脂肪量减少了 20.5%，而瘦体重增加了3.6%。作为一种新的肥胖治疗方法，这种药物可以帮助成人实现减脂的同时维持健康的机体组成。
参考资料：
[1] John Carroll. The Endpoints 11: The top private biotechs in pursuit of new drugs. Pushing the envelope with powerful new technologies. ENDPOINTS NEWS. 2022.
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