▎药明康德内容团队报道
近期，知名生物医药媒体BioPharma Dive发布了一篇关于下一代RNA药物开发的文章，介绍了下一代RNA技术的不同方法，并盘点了至少9家正在开发下一代RNA药物的生物技术初创公司。文章指出，尽管过去十年基于多种RNA技术的药物（如RNA干扰和反义寡核苷酸）已经上市，但历史性的新冠大流行使RNA技术再次成为全球关注的焦点。而拥有了更多新工具的科学家们正在探索如何使用其他类型的疗法来制造疗效持续时间更长，能够治疗和预防更多疾病的RNA疗法。
文章指出，尽管这些技术还处于早期，还需要多年研究，但这些初创公司已从世界级的风险投资机构、大型医药公司和其他投资集团筹集了数亿美元的资金。本文将结合BioPharma Dive
的文章及公开资料，和读者一起看看这些致
力于下一代RNA药物开发的初创公司们正在使用哪些不同的方法？他们的技术现状如何？这些新方法相比之前的技术有哪些独特的优势？
Laronde公司
成立时间：2021年
研究方向：环状RNA
Laronde公司由著名风投机构Flagship Pioneering于2021年5月推出，并获得后者5000万美元投资。Laronde公司的技术平台旨在开发一种称为Endless RNA（eRNA）的新型环状RNA。这是将RNA病毒中与核糖体结合的IRES序列整合到环状RNA的结构中而生成。eRNA能够与细胞中的核糖体结合，启动蛋白合成，同时又具有良好的稳定性。
据Laronde公司公开资料介绍，eRNA具有模块化的设计，只要替换编码蛋白的序列，它可以指挥细胞生成任何类型的蛋白，因此能够表达多种不同的潜在疗法。这种可编程的疗法开发是提高生物医药产业研发效率的重要驱动力之一。在成立3个月后，Laronde公司又获得了4.4亿美元的B轮融资。该公司曾表示，其宏大目标是在今后10年内，迅速扩大其产生和研发力量，让推出100款创新eRNA药物成为可能。
Orna Therapeutics公司
成立时间：2019年
研究方向：环状RNA
Orna Therapeutics公司由MPM Capital和BioImpact Capital创建于2019年。该公司的主攻方向是利用环形RNA的稳定性，通过在T细胞中引入表达抗体嵌合受体（CAR）的环形RNA，在人体内直接生成CAR-T细胞疗法，从而避免从患者体内分离细胞、在体外进行工程化改造的繁琐过程。该公司在今年首次公布了这一疗法在动物模型中的概念验证数据，在小鼠模型中，其全工程化环状RNA（oRNA）-LNP复合体能够达到清除癌细胞的效果。
此外，Orna公司还首次使用非病毒递送方式，将编码全长抗肌萎缩蛋白的环形RNA递送到了人类细胞内部，并且表达抗肌萎缩蛋白。这些数据是为杜氏肌营养不良（DMD）患者开发递送表达全长肌萎缩蛋白的基因疗法的第一步。该公司在今年8月获得由默沙东（MSD）等参与的2.21亿美元B轮融资。同月又与默沙东达成一项高达35美元的研发合作，共同发现和开发基于环状RNA的多个研发项目。
Chimerna Therapeutics公司
研究领域：环状RNA
Chimerna公司从另一个角度利用环状RNA的稳定性。该公司开发的创新疗法是一类基于环状RNA、与蛋白质结合的适体（apatmer）。适体通常由一段单链寡核苷酸序列组成，它们可以与蛋白的整个表面结合，用于靶向小分子难于靶向的“不可成药”靶点。然而，RNA适体面对的挑战是它的稳定性不够高，因此在细胞内无法积累到足够的浓度，起到抑制蛋白的效果。环形RNA的稳定性让RNA适体有望在细胞中达到产生治疗效果的浓度。
据Chimerna公司官网介绍，该公司的策略是通过在细胞中导入表达RNA适体的转基因，让细胞成为生产RNA适体疗法的“工厂”。这些RNA序列能够利用细胞中已有的核酸酶和连接酶，在合成之后自动被处理生成环状RNA适体。目前，该公司的研发管线中的在研疗法旨在治疗阿尔茨海默病、帕金森病和常染色体显性多囊肾病。
Replicate Bioscience由投资公司Apple Tree Partners（ATP）于2021年推出，同时获得后者4000万美元A轮
融资
。该公司致力于推进新型自我复制RNA（srRNA，又称自扩增RNA）免疫疗法的开发，拟用于预防癌症耐药性，以及治疗自身免疫和炎症等多种疾病。srRNA能够以自身的RNA序列为模板进行自我复制，它的主要优势在于可以用很低的剂量达到与传统mRNA相同的蛋白表达水平。
Replicate公司致力于建立一个创新的srRNA平台，以发挥srRNA在新药和疫苗中的全部潜力。据悉，srRNA疗法用于预防癌症耐药性的机理是基于“合成免疫致死性”原理，这是该公司独创的使用srRNA阻止已知癌症耐药性发生的方法。它们表达导致肿瘤产生耐药性的蛋白，在进入细胞后会大量复制，模拟病毒感染，从而激发免疫系统识别和攻击表达导致耐药性蛋白的肿瘤细胞。此外，该公司还在开发用于治疗性蛋白质持续表达的srRNA注射剂，拟用于治疗自身免疫和炎症性疾病等病症。
Shape Therapeutics是一家致力于RNA编辑基因疗法开发的生物技术公司。其专有技术平台之一RNAskip，是通过设计独特的tRNA识别RNA序列上过早出现的终止密码子，让转移过程能够通读这些密码子，生成正常的蛋白。另外，该公司技术平台还有旨在利用人体自然的碱基编辑系统对RNA进行精准单碱基编辑的RNAfix，以及旨在开发能够具有组织特异性的AAV载体的AAVid。
Shape公司的RNA编辑技术平台有望开发新一代RNA疗法，预防和治疗多种复杂疾病，包括帕金森病和阿尔茨海默病。自成立以来，该公司已经先后完成了3550万美元
A轮融资
和1.12亿美元B轮融资，并在2021年年初登上了由生物医药行业知名媒体网站BioSpace评选的年度生物新锐公司榜单。2021年8月，Shape公司还宣布与罗氏（Roche）达成一项超过30亿美元的研发
合作
和许可协议，将利用其RNA编辑技术平台RNAfix和AAVid技术平台，开发治疗阿尔茨海默病、帕金森病和罕见疾病的基因疗法。
Alltrna是致力于开发tRNA技术平台的生物技术公司，由Theonie Anastassiadis博士在知名生物医疗风投机构Flagship Pioneering内部联合创建。2021年11月，这家公司宣布完成5000万美元的
A轮融资
，以开发创新转运RNA（tRNA）治疗药物，用于治疗由基因突变驱动的罕见和常见疾病。Alltrna公司设计的tRNA疗法，可以特异性读取这些终止密码子，继续递送所需的氨基酸，从而恢复完整蛋白的产生。
Alltrna公司联合创始人兼首席创新官Anastassiadis博士曾在公开场合表示，公司希望通过理解与利用tRNA生物学的语言，开辟一个新的疗法开发框架，其愿景是利用不同的tRNA改变mRNA的转译结果，修改在癌症和其它疾病中失调的生物过程。目前，这家公司的主要目标是通过工程化改造tRNA，纠正导致蛋白合成过早终止的无义突变。
hC Bioscience致力于开发基于tRNA的潜在“first-in-class”疗法，治疗多种遗传病。2022年2月，该公司宣布完成2400万美元的
A轮融资
，投资人包括ARCH Venture Partners、Takeda Ventures和8VC。hC Bioscience公司总裁兼首席执行官Leslie J. Williams女士曾在新闻稿表示：“我们在创造不需要编辑基因就可以恢复蛋白功能的药物。不论是什么基因，或者基因突变出现在哪里，一款tRNA疗法都具有治疗多种疾病的潜力。”
目前，hC Bioscience公司正在推进两个互补的平台。其中，PTCX平台旨在当“无义突变”导致提前终止密码子的产生，引起蛋白功能障碍时，直接恢复蛋白质功能。这一问题造成了10%~15%的人类疾病。这一平台合成的tRNA能够通读提前出现的终止密码子，允许产生合适的全长蛋白。hC Bioscience公司同时开发的第二个基于tRNA的技术平台称为SWTX，它用于治疗因为错义突变，产生过多蛋白或不需要蛋白而引起的疾病。这项技术旨在标记这些导致疾病的蛋白，让它们被细胞的蛋白降解系统降解。
Tevard Biosciences是一家关注tRNA疗法开发的生物技术公司，旨在以调节mRNA功能并治愈广泛的遗传疾病，由MIT知名分子细胞生物学家Harvey Lodish教授等多人共同创立。Tevard公司正在探索将其新型tRNA平台用于神经系统疾病、心脏病和肌营养不良症等治疗领域的创新疗法开发。
目前，Tevard公司正在与Zogenix公司合作开发针对Dravet综合征和其他遗传性癫痫的tRNA疗法。Dravet综合征是一种罕见、难治性的癫痫，大部分患者的钠通道基因SCN1A有突变产生。患者在婴儿时期便会发病，并随着年龄增长而死亡率逐渐上升。预估在每15700人当中就有一位Dravet综合征患者。
VaxEquity由伦敦帝国理工学院（Imperial College London）和晨兴创投（Morningside Ventures）感染免疫学负责人Robin Shattock教授于2020年创立，致力于开发下一代自扩增RNA（saRNA）和mRNA的疗法与疫苗。据介绍，该公司专有的saRNA包括称为先天抑制蛋白（IIPs）的元件，它们可以微调基于干扰素的先天免疫反应，阻止对RNA复制的抑制，从而使saRNA编码的蛋白表达最大化。由于saRNA会在给药后复制持续时间更长，因此相比mRNA，这种技术需要的RNA剂量更低（1/3至1/10），同时显著增强蛋白表达。
2021年9月，阿斯利康（AstraZeneca）联合VaxEquity公司共同宣布，利用后者下一代saRNA平台合作开发“变革性”RNA疫苗和治疗药物，
合作
涉及金额总计达1.95亿美元。同时，VaxEquity公司还获得了阿斯利康和晨兴创投的前期股权投资。此外，阿斯利康将为VaxEquity公司提供研发资金支持，并可选择与其合作开发多达26个药物靶点。
BioPharma Dive
文章评论指出，如果这些初创公司们的研究工作取得成功，将可以为影响器官、神经系统和免疫系统的癌症、罕见疾病和慢性疾病提供新的治疗方法。
实际上，随着技术工具的不断创新和业界对RNA技术应用前景越发看好，越来越多这一领域的初创公司正在涌现。除了前述初创公司，相信还有不少其它的初创生物技术公司在致力于通过这一技术的开发以改变疾病治疗，例如BioPharma Dive文章中提到的尚且处于隐匿阶段的Circ Bio公司。在中国，近两年也有一些专注RNA药物开发的初创公司的身影不断出现，例如近两年宣布
融资消息的环码生物、
圆因生物
等
等。
我们期待这些研究工作顺利，为疾病治疗和人类健康带来有意义的改变。
参考资料（可上下滑动查看）
[1]https://www.biopharmadive.com/news/rna-next-gen-drugs-technology-biotech-startups/630203/
[2]https://www.nature.com/articles/s41587-021-01056-6
[3] Shape Therapeutics Secures $112 Million in Series B Financing to Advance Breakthrough RNA Technology Platforms to Democratize Gene Therapy. Retrieved July 15, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/07/15/2263498/0/en/Shape-Therapeutics-Secures-112-Million-in-Series-B-Financing-to-Advance-Breakthrough-RNA-Technology-Platforms-to-Democratize-Gene-Therapy.html
[4] Shape Therapeutics enters into a strategic research collaboration with Roche to advance breakthrough AAV-based RNA editing technology for neuroscience and rare disease indications. Retrieved August 24, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/08/24/2285515/0/en/Shape-Therapeutics-enters-into-a-strategic-research-collaboration-with-Roche-to-advance-breakthrough-AAV-based-RNA-editing-technology-for-neuroscience-and-rare-disease-indications.html
[5] Flagship Pioneering Launches Alltrna to Unlock Transfer RNA Biology and Treat Thousands of Diseases with a Single tRNA Medicine. Retrieved November 9, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/flagship-pioneering-launches-alltrna-to-unlock-transfer-rna-biology-and-treat-thousands-of-diseases-with-a-single-trna-medicine-301418717.html
[6] hC Bioscience Announces $24 Million Series A Financing to Develop Innovative Pipeline of Protein-Editing Therapies. Retrieved February 24, 2022, from https://www.globenewswire.com/news-release/2022/02/23/2390552/0/en/hC-Bioscience-Announces-24-Million-Series-A-Financing-to-Develop-Innovative-Pipeline-of-Protein-Editing-Therapies.html
[7] VaxEquity Announces Strategic Collaboration with AstraZeneca to Commercialise Self-Amplifying RNA Platform. Retrieved September 23, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/vaxequity-announces-strategic-collaboration-with-astrazeneca-to-commercialise-self-amplifying-rna-platform-301383005.html
[8]各公司官网及新闻稿
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