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▎药明康德内容团队编辑
根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据，在2022年最后一周，又有多款1类新药临床试验申请通过“默示许可”。这些产品包括PD-L1/OX40双抗、靶向Gremlin1单抗、靶向PSMA的放射性配体疗法、Connexin 43抑制剂、THR-β激动剂等。本文将挑选其中部分1类新药作介绍，供读者参阅（排名不分先后）。
图片来源：123RF
信立泰药业：SAL008注射液
作用机制：IL-15/IL-15Rα复合物与抗CTLA-4抗体的融合蛋白
适应症：肿瘤
创胜集团：TST003注射液
作用机制：靶向Gremlin1单抗
适应症：恶性肿瘤
根据创胜集团早先新闻稿，TST003是一款潜在“first-in-class”靶向Gremlin1且具有高亲和力的人源化单克隆抗体。Gremlin1是一种在多种人类癌症的基质细胞中高度表达的调节蛋白，且与肿瘤形成有关联。TST003是一款靶向新型免疫调节蛋白的抗体候选药物，该蛋白由肿瘤相关成纤维细胞或具有间充质表型的肿瘤细胞产生。该药有望成为一种新型癌症治疗方法，可作为单药疗法或与免疫检查点抑制剂及其他抗肿瘤药物联用。本次该药获批临床的适应症为恶性肿瘤。
值得一提的是，2022年5月，创胜集团和上海交通大学研究者就靶向Gremlin1的抗体用于治疗雄激素阴性/低活性前列腺癌的研究结果在Nature Cancer上发表。该研究成果揭示了Gremlin1蛋白可促进前列腺肿瘤细胞的可塑性，以及促进去势抵抗性前列腺癌发生发展。Gremlin1特异性抗体单药可以有效控制雄激素受体低活性或阴性的前列腺癌的生长。
岸迈生物：EMB-09注射液
作用机制：PD-L1/OX40双抗
适应症：肿瘤
根据岸迈生物公开资料，EMB-09是一款靶向PD-L1和OX40的双特异性抗体。早先该药已经在澳大利亚获批开展针对晚期实体瘤患者的1期临床试验。本次该药在中国获批临床，针对适应症为肿瘤。
据介绍，EMB-09可阻断PD-1和PD-L1的相互作用，并通过PD-L1介导的交联反应有条件地激活OX40信号通路。该药OX40结合位点的选择以及对Fc区域的优化，使其具备明显的差异化优势，同时，该药在增强T细胞活化的同时可大幅减少非肿瘤环境下的非特异性免疫细胞的激活。在临床前研究中，EMB-09展示出比PD-L1或OX40单抗以及两个单抗联用更好的免疫细胞激活能力和抗肿瘤活性，显示出双抗分子独特的协同效应。
恩华药业：NHL35700片
作用机制：口服小分子药物
适应症：精神分裂症
根据恩华药业公告，NHL35700片为该公司与灵北制药（Lundbeck）签订独家许可协议而引进的一款口服小分子药物，本次获批临床的适应症为精神分裂症。据介绍，NHL35700可靶向多巴胺受体、血清素受体和肾上腺素受体，具有独特的药理学机制，对多巴胺D1受体的亲和力高于D2受体。因此该药可在发挥抗精分疗效的同时减少锥体外系反应、高泌乳素血症等副作用发生率，且起效迅速、血药浓度波动小，有望在改善精分症状的同时降低不良反应，提升用药依从性。
图片来源：123RF
先通医药：[177Lu]Lu-XT033注射液
作用机制：放射性配体疗法
适应症：前列腺癌
根据先通医药新闻稿，[177Lu]Lu-XT033是一种PSMA靶向放射性配体疗法（RLT）药物。RLT疗法是将放射性配体与治疗性放射性同位素结合在一起，靶向肿瘤抗原的放射性配体与肿瘤结合，产生的放射线可以更为集中在肿瘤组织局部，从而破坏肿瘤细胞复制或触发肿瘤细胞死亡。相比于传统的肿瘤放疗，RLT疗法具有精准靶向、强力杀伤、有限损伤的优点。前列腺特异性膜抗原（PSMA）则是与前列腺癌息息相关的靶点。
据介绍，[177Lu]Lu-XT033可特异性结合PSMA，实现活性成分在前列腺肿瘤部位的富集。此外，该产品还引入了白蛋白亲和基团-伊文思兰（Evans blue，EB），以期达到药物在靶标肿瘤摄取增加、增强其抗肿瘤活性的效果。本次该药获批临床的适应症为：PSMA阳性的转移性前列腺癌成人患者。
石药集团：ALMB-0166注射液
作用机制：Connexin 43抑制剂
适应症：骨关节炎
根据石药集团公告，ALMB-0166是一款潜在“first-in-class”针对新靶点半通道膜蛋白Connexin 43的人源化单克隆抗体抑制剂，由其附属公司AlaMab Therapeutics自主研发，拟开发用于治疗骨关节炎、急性脊髓损伤及中风等神经系统和骨相关疾病。该药此前已经在中国获批开展针对急性脊髓损伤适应症的临床试验，并获美国FDA授予孤儿药资格。本次，ALMB-0166获批临床的适应症为骨关节炎。
关节炎是一种以关节软骨损害为主的慢性疾病，当前主要以镇痛药物等对症治疗为主，临床缺少能够从机制上根本性抑制软骨组织损伤的疗法。据石药集团公告介绍，ALMB-0166通过阻止骨关节炎相关的Cx43半通道的开放，抑制促炎和促损伤因子从骨细胞释放，从而保护软骨组织，缓解骨关节炎相关的炎症和疼痛。临床前研究显示，该药能显著减轻动物骨关节疼痛，改善动物软骨组织的病理状况，为从根本上治疗骨关节炎提供了新的潜在疗法。
征祥医药：ZX-4081片
作用机制：PI3Kγ抑制剂
适应症：晚期实体肿瘤
ZX-4081是征祥医药研发的一款高选择性PI3Kγ抑制剂。PI3Kγ是在肿瘤进展过程中控制免疫抑制，能激活整合素α4并促进免疫抑制髓系极化的分子开关。临床试验证明，选择性抑制PI3Kγ可以克服对免疫检查点抑制剂的耐药性。
根据征祥医药早先新闻稿介绍，ZX-4081能高效阻断PI3Kγ-AKT信号传导，通过促进巨噬细胞向M1（抗肿瘤）表型极化，增强肿瘤微环境中CD8+T细胞的活化来抑制肿瘤生长和转移。临床前研究结果表明，ZX-4081不仅单药抗实体肿瘤效果显著，同时可以与PD-1/L1等免疫检查点抑制剂进行联用克服免疫检查点抑制剂的耐药性。早先，ZX-4081已经在美国获批开展针对晚期实体瘤患者的1期临床试验。本次该药在中国获批临床，针对适应症为晚期实体肿瘤。
赫吉亚生物：Kylo-0603胶囊
作用机制：THR-β激动剂
适应症：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）
根据赫吉亚生物新闻稿介绍，Kylo-0603是一款分子结构中含有肝细胞特异性配体GalNAc的THR-β激动剂。THR-β是肝脏最主要的甲状腺受体，参与调控多种肝脏代谢通路，包括脂肪合成、脂肪酸氧化、胆固醇代谢、线粒体功能等，因此THR-β激动剂具备单药来治疗NASH的潜力。
赫吉亚生物专注于小干扰核酸领域药物研发。据其介绍，Kylo-0603同时具有GalNAc结构以及类似甲状腺激素T3结构，具有肝脏和THR-β受体二重靶向性特点。它既具有主动的高效肝组织靶向性，又对THR-β具有高的亲和力和选择性，利用肝靶向性将甲状腺素类似化合物导入肝脏，进而消除或减少肝外脏器的副作用。在调节异常脂质代谢、改善肝组织NASH病症同时，可以使肝纤维化无恶化。本次该药获批临床的适应症为NASH。
图片来源：123RF
博瑞医药：BGM0504注射液
作用机制：GLP-1和GIP受体双重激动剂
适应症：超重与肥胖症；2型糖尿病
根据博瑞医药新闻稿，BGM0504是一款GLP-1和GIP受体双重激动剂，本次该药针对两个适应症的临床试验申请均获得批准，分别为：2型糖尿病、超重或肥胖症。GLP-1是一种内源性肠促激素，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛细胞分泌胰岛素。GIP是胰高血糖素肽家族的另一个成员，具有以胰岛素依赖的方式促进胰岛素分泌和在低血糖状态下刺激胰高血糖素分泌的作用。作为一类新型药物，BGM0504注射液可激动GIP和GLP-1下游通路，将GIP和GLP-1的肠促胰岛素作用整合在一个分子中，降糖和减重双管齐下，展现多种代谢疾病治疗潜力。
先声药业：SIM0348
作用机制：TIGIT/PVRIG双特异性抗体
适应症：晚期实体瘤
根据先声药业新闻稿，SIM0348是一款人源化TIGIT/PVRIG双特异性抗体注射液。本次获批临床的适应症为晚期实体瘤。据介绍，SIM0348可同时特异性结合人TIGIT和PVRIG两种新型免疫检查点蛋白，旨在阻断CD155/TIGIT之间及CD112/PVRIG之间的相互作用，提升免疫细胞的抗肿瘤活性。该产品具有Fc介导的效应功能，能够杀死TIGIT高表达及TIGIT和PVRIG双表达的免疫抑制性Treg细胞，同时能更好地介导NK细胞的激活和杀伤功能，进一步加强双抗的肿瘤杀伤能力。
安科生物：AK2017注射液
作用机制：长效生长激素
适应症：儿童生长缓慢
根据安科生物早先新闻稿，AK2017注射液（重组人生长激素-Fc融合蛋白注射液）是一款长效化生长激素类生物制品。本次获批临床的适应症为：因内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢。据安科生物介绍，AK2017注射液采用了Fc融合蛋白结合技术，N端的氨基酸序列与人生长激素的氨基酸序列完全相同，C端的Fc能够延长半衰期，因此该产品能够减少给药频次、提高患者用药依从性。临床前研究数据表明，AK2017注射液安全有效，具有增加机体生长的药效。
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