【2800】【AACR 2021】张力教授谈TATTON研究更新所带来的MET靶点检测和治疗策略的思考

               

张力

主任医师、教授、博士研究生导师

北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师，博士研究生导师、知名教授
2015年，作为第五完成人荣获“国家科技进步一等奖”
2017年，荣获中华医学会呼吸病分会“杰出呼吸学术贡献奖”
获得中国药促会，2019年“独墅湖杯”医药创新“最具影响力药物临床研究领军人物奖”
多次获得院医疗成果奖
《Interdisciplinary Sciences: Computational Life Sciences》副主编（SCI 1.46）
中华医学会肺癌学组成员
CACA肿瘤微环境专委会常务委员
中国交叉科学学会委员
中国呼吸杂志第六届编辑委员会委员
中国肺癌杂志编辑委员会委员
国际呼吸杂志第六届编辑委员会委员
中华医学会《中华临床医师杂志（电子版）》专家委员会
中国肺癌联盟成员北京分联盟副主席
北京医学奖励基金会脑转移专委会副主任委员
中国非公立医疗机构协会物联网医疗专业委员会常务委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务委员

张力教授：非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗的前提是精准诊断，除了国家明确要求的检测项目，包括EGFR、ROS1、ALK等，在有必要的情况下，可以将基因检测的靶点范围铺的更广，比如MET扩增就可以成为必检的项目。对于MET异常改变的关注，不仅要关注既往就关注的MET 14外显子跳跃突变，如今应该更加关注MET位点所发生的具备临床意义的所有异常改变，包括扩增、14外显子跳跃突变以及蛋白的过表达。MET位点的检测既有与其他位点相似之处，也有自身的特点，表现在下一代测序（NGS）既可以基于RNA，也可以基于DNA，还可以针对特定的位点进行逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测，甚至是传统的免疫组化（IHC）检测也可以发现阳性结果。MET阳性与靶向治疗具有较强的相关性，例如MET 14外显子跳跃突变和扩增对药物疗效具有一定的预测作用。MET扩增中的真性扩增，即MET拷贝数与7号染色体着丝粒数的比值（MET：CEP7），若在肿瘤患者特定的细胞群中出现了高于2：1的更高倍数的扩增，则对靶向治疗的指导意义更大。

尽管目前MET 14外显子跳跃突变在NSCLC中的检出率仅为1%～3%，NSCLC中原发性MET扩增发生率约为1%~5%，而继发扩增多见于EGFR-TKI耐药后，对于使用EGFR-TKI获得性耐药的NSCLC患者，MET扩增发生率约为10%~20%，但是随着检测技术手段的提升和丰富，未来检测出来的MET异常改变事件将越来越多，大家对MET位点会有更充分的了解，从而让肺癌患者从MET位点的精准治疗中获益更多。

张力教授：在今年的世界肺癌大会（WCLC）上，发布了重磅的国际多中心TATTON研究的结果，该研究所针对的是既往使用EGFR-TKI治疗后出现MET扩增的局部晚期或转移性NSCLC患者。从研究人群而言，由于既往针对MET位点的研究大多针对MET原发突变，而TATTON研究针对的是使用EGFR-TKI后出现进展且合并MET耐药突变的人群，可以说填补了此类患者的研究空白。

TATTON研究扩展队列方面，患者入组后被随机分为B组和D组，B组又划分为B1、B2和B3组，除了B1组既往使用过第三代奥希替尼治疗，B2和B3组都未经第三代EGFR-TKI治疗，B2组为耐药后合并MET扩增但T790M为阴性，B3组为耐药后合并MET扩增和T790M突变。 

B组患者采取的治疗方案是每日奥希替尼常规剂量联合赛沃替尼 300mg或600mg。D组的患者特征与B2组相似，仅在治疗方案中将赛沃替尼的剂量予以固定，采取每日奥希替尼80mg+赛沃替尼 300mg。这样的研究设计基本做到了对第一、二、三代EGFR-TKI治疗耐药出现MET扩增情况的全覆盖。

目前而言，无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）均显示了非常好的结果。PFS方面，整个B组患者的PFS达到7.6个月，而目前不论国内外，只要一种新的治疗手段能够有超过4个月的PFS延长，都代表这是一种颇具潜力的治疗。B1组的PFS达到5.5个月，超过了4个月；B2组的PFS达到9.1个月，而依据B2组的患者特征，此类患者在既往治疗中可能连1个周期的疾病稳定都难以达到；B3组的PFS最长，达到11.1个月。

ORR方面，B组的整体ORR达到49%。B1组ORR达到33%，而B1组是使用第三代奥希替尼耐药的患者，还能够取得超过30%的有效率，这是目前其他药物所难以企及的高度；B2组亦获得了65%的ORR，这也是既往T790M阴性患者使用奥希替尼治疗时不敢期望的ORR高度；B3组患者是在使用第一、二代EGFR-TKI之后具备T790M耐药突变的患者，符合奥希替尼治疗的适应证，因此，ORR达到67%亦属意料之中，但是，凡是ORR能够超过60%甚至接近70%的治疗，都标志着患者获益可以达到令人惊喜的程度。此外，在中位缓解持续时间（DoR）上，B1、B2和B3组的中位DoR分别达到了9.5个月、10.7个月和11.0个月，非常符合临床上药物的应用思维。虽然目前B组患者的生存数据尚不成熟，但是，在B组患者如此优异的PFS和ORR数据基础之上，总体人群的获益情况应该也会令人满意。

相比B组的数据，D组的数据更有意义，因为D组是临床应用奥希替尼联合赛沃替尼的标准治疗方案。在该治疗方案之下，患者的ORR达到了62%，PFS达到了9.0个月，1年PFS率达到21%。从目前的数据而言，个人认为还有再提升的空间，因此，对于后续的治疗还需要相应的研究和探索。D组患者的DoR为9.7个月，按照推算，D组的生存数据应该更长，让我们静待总生存（OS）结果。

根据TATTON研究的结果可知，对于EGFR突变阳性患者使用任何代数的EGFR-TKI，只要伴随MET扩增出现时，使用奥希替尼联合赛沃替尼可以让患者达到目前较为令人满意的的ORR、PFS和DoR，而且安全性良好。

张力教授：由于MET位点的特殊性，在不同的检测手段之下，MET阳性的定义有所不同。第一，临床通常将基于荧光原位杂交技术（FISH）检出的MET拷贝数增加视为阳性，但是，只有MET：CEP7达到一定的比值才更具备临床意义，这种扩增也被称为真性扩增。MET拷贝数的绝对数增加也是扩增的一种类型，但是，临床意义相比真性扩增更小。第二，IHC染色是检测肿瘤细胞表面MET基因序列的蛋白质表达情况，检测报告上的+代表肿瘤细胞总数中MET蛋白能够被染色表达的占比，例如IHC 3+代表100个肿瘤细胞中有50个以上的肿瘤细胞的细胞膜上都有MET蛋白表达，这也是IHC测定MET阳性的标准。TATTON研究中入组的采用IHC检测的患者也都是IHC 3+的患者，当然，低于3+的患者应该还有可探索的空间，只是任务较为艰巨。第三，NGS技术是继FISH、IHC甚至RT-PCR之后又一次的技术革新，NGS不仅可以检测整个基因组序列，还可以对基因组拷贝数变化进行检测，因此，可以对MET位点一定类型的分子事件实现检测。

在今年的AACR大会上，对检测手段、检测结果以及疗效相关性予以了报道。TATTON研究中，B1、B2、B3、D组分别入组了69例、51例、18例和42例患者，这些入组患者需要有足够的数量和质量的病理标本供中心实验室进行检测使用。最终进行FISH、NGS和IHC检测合格的患者分别为117例、49例和34例，总体的MET扩增或过表达阳性检出率为88%在FISH检测合格的117例患者中，100例患者（85%）呈阳性。在NGS检测合格的49例患者中，20例患者（41%）检出MET拷贝数增加，而在IHC检测合格的34例患者中，20例患者（59%）检出IHC 3+，因此，在阳性吻合度上FISH第一，IHC第二，而NGS第三。这个排序也是未来临床实践中对检测手段进行抉择的一个重要依据，如果标本量有限，则优先进行FISH检测，若标本量足够，且FISH检测尚未满足阳性率的标准，则进一步进行IHC检测，可能会进一步挖掘出对MET抑制剂有效的人群。NGS虽然排序最末，但是，如今NGS在靶向药物治疗之前的检测应用已非常普遍。尽管NGS对于能从MET抑制剂治疗中获益患者的检出率相对较低，但是，在总体人群中的检出率依旧较高，因此，通过NGS进行筛查，能够避免使用MET抑制剂有效患者的遗漏。临床医生一定要从NGS“一招吃遍天”的理念中走出，有的放矢的选择检测手段。

三种检测手段看似彼此分离其实又有联系，对于在一种手段中检出强阳性的患者，在另一种检测中的检出率也会增加。TATTON研究中基于FISH方法检测为MET扩增和基于IHC检测为MET过表达的患者，接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗的疗效并无差异。这个现象提示我们，所有检测手段所检出的阳性结果只要符合所制定的阳性标准，则对于治疗的指导意义都同等的重要。

在今年AACR上所公布的研究结果中，给予临床实践提示的还有以下几点。其一，MET拷贝数越高以及蛋白表达的阳性程度越高，则患者使用MET抑制剂的疗效越好；其二，真性扩增的拷贝数越多，预示着使用奥希替尼联合赛沃替尼的疗效越好，因此，真性扩增的MET拷贝数也许可以成为患者筛选的生物标记物。

不论如何，对于具备MET位点发生异常改变的患者，我们已经从过去的束手无策发展到现在的有迹可循，当然，大家并不会止步于此，更多关于MET异常改变的研究正在进行当中。例如，SAVANNAH研究将进一步对EGFR-TKI耐药后的策略进行更大样本量的研究，ORCHARD研究也设立了奥希替尼联合赛沃替尼的队列和平行队列进行研究。在这些研究结果出炉之后，未来MET阳性患者可能会有更多的治疗选择。