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作者：林出
微信公众号：蹊之美股生物医药 / CaesarBiotech
标的公司：Gilead Sciences (NASDAQ:GILD)
Gilead Sciences（GILD）旗下Kite公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Yescarta®（axicabtagene ciloleucel）治疗成人复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者。这项批准使Yescarta成为首个被批准用于无痛滤泡性淋巴瘤患者的嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法，遵循FDA突破性治疗指定（BTD）和优先审查（priority review），标志着Kite细胞疗法的第三个被批准的适应症。
ZUMA-5是一项正在进行的、单臂、开放标签、多中心的试验，评估146名复发或难治性iNHL患者（≥18岁），至少接受过两种系统治疗，包括抗CD20单克隆抗体和烷基化剂的联合治疗。疗效根据独立审查委员会根据2014年Lugano Classification评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）确定。
基于ZUMA-5的结果，其中91%的复发或难治性FL患者（n=81）对单次注射Yescarta有反应，其中60%的患者完全缓解。在25例获得部分缓解的患者中，有13例符合完全缓解的影像学标准，但治疗后未经阴性骨髓活检证实。尚未达到DoR中值。安全性数据分析显示（n=146），3级或更高的细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性发生率分别为8%和21%。CRS和神经系统毒性的中位发病时间分别为4天（1-20天）和6天（1-79天）。最常见的（≥10%）3级或以上不良反应包括发热性中性粒细胞减少、脑病和不明病原体感染。
Yescarta
Yescarta是一种CD19导向的转基因自体T细胞免疫疗法，用于治疗：
· 成人患者经两种或两种以上系统治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），原发性纵隔大B细胞淋巴瘤，高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL。
使用限制：Yescarta不适用于原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗。
· 成人复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者接受两种或两种以上的全身治疗。该适应症根据应答率加速批准。是否继续批准该适应症可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。
Yescarta美国处方信息中有一个关于CRS和神经系统毒性风险的框式警告，Yescarta因风险获得了风险评估和缓解策略（REMS）的批准；重要安全信息见下文。
BOXED WARNING：细胞因子释放综合征和神经毒性
· 细胞因子释放综合征（CRS），包括致命或危及生命的反应，发生在接受Yescarta的患者中。禁忌症：活动性感染或炎症性疾病患者。可用tocilizumab或tocilizumab联合皮质类固醇治疗严重或危及生命的CRS。
· 接受Yescarta治疗的患者发生神经系统毒性，包括致命或危及生命的反应，包括CRS的同时或CRS解除后。在使用Yescarta治疗后监测神经系统毒性。根据需要提供支持性治疗和/或皮质类固醇。
· Yescarta仅通过风险评估和缓解策略（REMS）下的限制计划性提供（Yescarta和Tecartus REMS计划）。
致命或危及生命细胞因子释放综合征（CRS）
CRS发生率为88%（224/254），其中≥3级者占10%。CRS发生率为94%（101/108），其中≥3级者占13%。在接受Yescarta治疗后死亡的大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者中，4例在死亡时有持续的CRS事件。LBCL患者发生CRS的中位时间为2天（范围：1-12天），中位持续时间为7天（范围：2-58天）。无痛性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）中CRS发生率为84%（123/146），其中≥3级者占8%（11/146）。在接受Yescarta治疗后死亡的iNHL患者中，1名患者在死亡时有持续的CRS事件。INHL患者CRS发生的中位时间为4天 （范围：1-20天） ，中位持续时间为6天（范围：1-27天）。CRS（≥10%）主要表现为发热（80%）、低血压（38%）、心动过速（29%）、缺氧（21%）、寒战（21%）和头痛（13%）。可能与CRS相关的严重事件包括心律失常（包括心房颤动和室性心动过速）、心脏骤停、心力衰竭、肾功能不全、毛细血管渗漏综合征、低血压、缺氧、多器官衰竭和噬血细胞淋巴组织细胞增生/巨噬细胞活化综合征。在Yescarta输注前，确保有2剂tocilizumab可用。输液后，至少7天在经认证的医疗机构监测患者CRS的体征和症状。如果CRS的症状或体征随时出现，建议患者立即就医。在出现CRS的第一个症状时，按照指示进行支持性治疗，如tocilizumab或tocilizumab联合皮质类固醇。
致命或危及生命的神经毒性（NEUROLOGIC TOXICITIES）
接受Yescarta治疗的NHL患者中81%（206/254）出现神经系统毒性，其中≥3级者占26%。神经系统毒性发生率为87%（94/108），其中≥3级者占31%。LBCL患者的中位发病时间为4天（范围：1-43天），中位病程为17天。神经系统毒性发生率77%（112/146），其中≥3级者占21%。INHL患者的中位发病时间为6天（范围：1-79天），中位病程为16天。LBCL患者98%的神经系统毒性和iNHL患者99%的神经系统毒性发生在Yescarta输注后的8周内。89%的LBCL患者和74%的iNHL患者在输注后7天内出现神经系统毒性。所有患者最常见的神经系统毒性（≥10%）包括脑病（53%）、头痛（45%）、震颤（31%）、头晕（20%）、谵妄（16%）、失语（15%）和失眠（11%）。长时间的脑病可持续173天。严重的事件，包括白质脑病和癫痫发作，以及致命和严重的脑水肿病例。输注Yescarta后，应至少7天在认证的医疗机构监测患者神经系统毒性的体征和症状，并及时治疗。
REMS：由于存在CRS和神经系统毒性的风险，Yescarta只能通过一个名为Yescarta和Tecartus REMS计划的限制性计划提供，该计划要求：分配和管理Yescarta的医疗机构必须注册并符合REMS要求，并且必须在现场，如果治疗CRS需要，在Yescarta输注后2小时内立即为每位患者输注至少2剂tocilizumab。经认证的医疗机构必须确保开药、配药或服用Yescarta的医疗提供者接受CRS和神经毒性管理方面的培训。
