第一款地图样萎缩药物Syfovre获FDA批准上市

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作为2023年最受期待的药物之一，pegcetacoplan终于在近日受到了FDA的批准，Apellis Pharmaceuticals的产品成为了第一款治疗GA （Geographic atrophy，地图样萎缩）的药物，为饱受这种干性晚期相关性黄斑变性的人们带来了光明的希望。这里的光明无需引号，因为地图样萎缩最终将导致患者失明。

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什么是地图样萎缩（GA）

地理萎缩 (GA) 是干性年龄相关性黄斑变性（AMD, dry age-related macular degeneration）的一种晚期形式。AMD是一种影响眼后部部分黄斑的疾病。黄斑（macula）是视网膜（retina）的中央部分（图1），视网膜是衬在眼睛内部的“薄膜”。一些AMD患者会发展为GA，这是干性AMD的一种高级形式。在GA患者中，视网膜区域经历细胞死亡（萎缩）。

这些区域会变大，并可能导致患者视力变暗或出现盲点。GA通常首先在中央凹（fovea）附近发展，中央凹是黄斑中心，是视力的中心和最清晰的部分。GA可导致进行性和永久性视力丧失。如果患者一只眼睛患有GA，则很有可能在另一只眼睛中也患上它。

根据一份最新报告，美国近2000万成年人患有某种形式的年龄相关性黄斑变性 (AMD)，其中有100万人患有GA。^[1] 全球患有GA眼疾的患者人数估计超过500万。患有地理萎缩症的人经常会经历情绪上的困难，包括焦虑、无能为力和沮丧。大约三分之一的人最近因为疾病而退出了他们的社交生活。

图1. 黄斑在眼睛结构中的位置。（图片来源：Prevent Blindness）

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Syfovre^TM

因为GA在此前没有批准的治疗选择，pegcetacoplan的获批将填补这个领域的空白。FDA已批准名为Syfovre^TM的pegcetacoplan作为第一种治疗GA的药物。Pegcetacoplan无法治愈GA，FDA批准的依据是该药物能够减缓疾病进展标志物的生长。Pegcetacoplan的另一个潜在优势是其灵活的给药方案，每25至60天给药一次，而且该疗法可能适用于任何类型的GA患者，无论患者眼睛中的病变位于中央还是周边。

FDA的批准基于Apellis Pharmaceuticals后期Derby和Oaks 24个月研究的积极结果。试验发现，与安慰剂相比，pegcetacoplan降低了GA病变的生长速度，并随着时间的推移治疗效果会增加。Apellis在他们的一份新闻稿中声明，患者病灶的增长在18到24月之间的最小减幅能够达到36%。

Apellis表示，Syfovre^TM预计将在 今年3月初上市。该药物将通过美国各地的专业经销商和药店销售。每瓶售价高达2190美元。

Pegcetacoplan于2021年首次获得FDA批准（Empaveli ^®），当时的适应症为阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH，Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria），这是一种罕见的血液病，当人的部分免疫系统攻击并损害红细胞和血小板时就会发生这种疾病。该药物上市第一年的销售额为6500万美元。与此同时，有分析师预测，到2028年pegcetacoplan的销售额可能达到约26亿美元。

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pegcetacoplan作用机制

Pegcetacoplan是一种多肽物质，包含两个相同的二硫键环肽，通过900个结构单元的PEG（聚乙二醇）链接（图2）。

图2. Pegcetacoplan化学结构。

Pegcetacoplan是一种补体抑制剂（complement inhibitor），补体抑制剂针对的很多适应症都是自免疫疾病。

补体系统是在19世纪后期被发现的一种不耐热的血浆成分，可以“补充”抗体杀死微生物，因此得名“补体”。补体系统也是先天免疫系统的一部分，在吞噬异生素、清除免疫复合物和凋亡细胞以及参与获得性免疫方面发挥着重要作用。相反，补体系统异常与多种疾病密切相关，如感染、自身免疫系统疾病、肿瘤等。

补体激活可以通过三种途径完成：经典途径、凝集素途径和替代途径。^[2]

●　膜攻击：通过破坏细菌的细胞壁。（经典补体途径）

●　吞噬作用：通过调理抗原。C3b 具有最重要的调理活性。（替代补体途径）

●　炎症：通过吸引巨噬细胞和中性粒细胞。（凝集素途径）

在正常情况下，哺乳动物补体受到严格调节，以避免对宿主细胞造成损害。补体系统失调似乎是AMD发病机制的主要原因。补体C3的遗传变异与萎缩性AMD高度相关。^[3] 补体激活产物在AMD患者血浆中的水平升高，并局部沉积在眼部组织中，最显著的是在玻璃膜疣（Drusen）中。^[4] 补体C3是治疗AMD一个有吸引力的靶点，pegcetacoplan便是通过靶向C3来实现对地理萎缩GA的控制。通过抑制C3激活，pegcetacoplan 将阻止进一步的C3在眼部的沉积，使细胞避免吞噬作用并存活。

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FDA批准的补体抑制剂药物

目前共有8种补体抑制剂获得FDA批准，包括C1抑制剂Berinert（Human C1-esterase inhibitor），Cinryze，Ruconest和Enjaymo，C3抑制剂Empaveli（pegcetacoplan），以及C5抑制剂Soliris，Ultomiris，Tavneos。

●　Berinert（Human C1-esterase inhibitor）：Human C1-esterase inhibitor（蛋白质）适用于预防和治疗遗传性血管性水肿 (HAE，Hereditary Angioedema)，这是一种由 C1 抑制剂活性不足导致免疫系统过度反应而引起的人类遗传病。

●　Cinryze（Human C1-esterase inhibitor）：Cinryze 是一种无菌、稳定、冻干的 C1 酯酶抑制剂，来源于人血浆。Cinryze 用于治疗患有遗传性血管性水肿的成人和 12 至 17 岁青少年的血管性水肿（肿胀）发作。Cinryze 还用于预防可由医疗、牙科或外科手术引发的血管性水肿发作。

●　Ruconest（Conestat alfa）：Conestat alfa 是一种重组 C1抑制剂，用于治疗因 C1 酯酶抑制剂缺乏症引起的成人遗传性血管性水肿 (HAE) 急性发作。

●　Enjaymo（Sutimlimab）：Sutimlimab 是一种针对补体亚基 C1s 的单克隆抗体，适用于治疗成人冷凝集素病 (CAD，cold agglutinin disease) 的溶血，并减少这些患者对红细胞输注的需求。

●　Soliris（Eculizumab）Eculizumab ：一种重组人源化单克隆抗体，用于降低阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH) 和非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS) 患者溶血的风险。

●　Ultomiris （Ravulizumab ）：一种单克隆抗体，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症、非典型溶血性尿毒症综合征和重症肌无力。

●　Tavneos（avacopan）：Avacopan 是一种口服生物可利用的补体 5a 受体 (C5aR) 拮抗剂，用于治疗严重的抗中性粒细胞胞质（自身）抗体 (ANCA) 相关血管炎。

值得注意的是，这些补体抑制剂药物除了avacopan（小分子）和pegcetacoplan（多肽）之外，都是蛋白质基质的药物，而pegcetacoplan也成为了第一款上市的多肽类补体抑制剂药物，也是第一款C3补体抑制剂。

参考文献：

[1] Eye Diseases & Conditions Geographic Atrophy (GA). Prevent Blindness.   

[2] Complement Inhibitors as Therapeutic Agents. Biopharma PEG. 11, 07, 2022. 

[3] Fritsche L.G. et al. A large genome-wide association study of age-related macular degeneration highlights contributions of rare and common variants. Nat Genet. 2016, 48, 134-143 

[4] Anderson D.H. et al. A role for local inflammation in the formation of drusen in the aging eye.

Am J Ophthalmol. 2002, 134, 411-431. 

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