EMBO J | 王红艳/魏滨合作揭示AKT2通过抑制Ⅰ-IFN影响抗病毒感染和系统性红斑狼疮发病的新功能
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关键词：
合作揭示
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发布时间：
2022-02-25
2022年2月22日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
（生物化学与细胞生物学研究所）
王红艳
团队与上海大学魏滨团队合作在THE EMBO JOURNAL上发表了文章
“AKT2 reduces IFNβ1 production to modulate antiviral responses and systemic lupus erythematosus
”。该研究
揭示了AKT2通过抑制转录因子IRF3活化和Ⅰ型干扰素
（Ⅰ-IFN）
的产生，而影响抗病毒反应或系统性红斑狼疮
（SLE）
的发病。
Ⅰ-IFN及其诱导产生的一系列干扰素刺激基因
（ISGs）
，可引发先天性和适应性免疫反应进而增强抗感染功能。但是，升高的I-IFN和ISGs会加重系统性红斑狼疮，尤其近期美国FDA批准Saphnelo作为首个I-IFN受体拮抗剂用于治疗SLE，更显示I-IFN及其信号调控SLE发病的重要性。因此，探析精确诱导I-IFN产生的分子机制至关重要，这可能为治疗感染或SLE提供新的思路。当巨噬细胞等感知到病原相关分子模式的刺激后，RIG-I和cGAS等信号通路被激活，导致以单体形式存在于细胞质中IRF3被磷酸化后形成二聚体，进入细胞核起始转录因子的功能，包括转录生成Ifnb1。
本研究关注的丝氨酸苏氨酸激酶
（AKT）
家族包括三个成员，可以磷酸化多种靶蛋白，参与细胞的多种功能。其中，AKT1已被报道可以通过TBK1、cGAS等抑制Ⅰ-IFN的产生；本研究组近期的工作阐明病毒感染后巨噬细胞显著升高AKT3的表达，并促进IFNβ1产生
（Immunity. 2020 Jan 14;52(1):109-122.e6）
；但对于AKT2是否以及如何调控Ⅰ-IFN的产生尚不清楚。
通过检测来自病毒感染小鼠或TMPD诱导SLE小鼠体内的巨噬细胞，以及临床SLE病人的外周血单核细胞，均发现AKT2表达下降。敲除Akt2的小鼠通过升高Ifnb1的表达，有助于抵御病毒感染，但加重SLE的发病程度。利用AKT2抑制剂处理，能提升病毒感染后小鼠的生存率。在分子机制上，AKT2与IRF3相互作用，磷酸化IRF3-Thr207位点，并借助14-3-3ε以限制IRF3的入核，最终抑制I-IFN的产生
（见工作模式图）
。此外，在斑马鱼病毒感染模型中，过表达AKT2酶活缺失或IRF3-T207A突变体可逆转野生型AKT2对I-IFN产生和抗病毒反应的抑制作用。
综上，
本项目揭示AKT2负调控I-IFN产生的功能和分子机制，在机体发挥抗病毒反应中发挥有害作用，但在系统性红斑狼疮过程中扮演有利角色。此外，由于AKT家族的三个成员在I型IFN产生中，发挥不同的作用，提示在相关疾病治疗中，需要考虑针对不同的AKT成员开发特异的抑制小分子。
Model: 巨噬细胞中AKT2抑制I-IFN的产生的机制
中科院分子细胞科学卓越中心王红艳研究组郑新博士为该论文的第一作者；王红艳研究员与魏滨教授为该论文的共同通讯作者。
https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2021108016
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