12款1类新药获批临床！来自和黄医药、天科雅生物、君实生物、上海医药等

截至2021年11月20日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）数据显示，共计有5813项临床试验申请通过“默示许可”。本周（11.15~11.19）有12款1类新药获得临床试验默示许可（不含补充申请），本文将对这些新药的基本信息作介绍（排名不分先后），仅供读者参阅。

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1、和黄医药： HMPL-653 胶囊

作用机制：CSF-1R抑制剂

适应症：晚期恶性实体瘤及腱鞘巨细胞瘤

 

CSF-1（集落刺激因子-1）是一种细胞因子，在髓细胞中表达，是肿瘤微环境的关键免疫抑制成份，同时也与炎症的发生、发展紧密相关。研究表明，CSF-1R介导的信号通路是驱动滑膜中异常细胞增生的主要因素，在单核吞噬细胞，尤其是巨噬细胞的分化和生存方面也具有重要作用。在肿瘤微环境中，巨噬细胞能够通过抑制免疫反应，促进血管生成等途径促进肿瘤的生长。因此，针对这一靶点通路的药物开发也在面向更广泛的癌症领域。此外，近期发表的一些研究也表明，CSF-1R抑制剂还有望成为PD-1抑制剂、PARP抑制剂等的联合治疗搭档。

 

HMPL-653胶囊是和黄医药自主研发的强效及选择性小分子CSF-1R抑制剂，该药本次获批的临床研究适应症为：晚期恶性实体瘤及腱鞘巨细胞瘤（TGCT）。

 

2、天科雅生物：TC-E202注射液

作用机制：TCR-T细胞疗法

适应症：宫颈癌

根据天科雅新闻稿，TC-E202为工程化分泌抗PD-1单抗的HPV特异性TCR-T细胞，本次获批的是一项1/2期临床研究，适应症为：HPV16阳性既往治疗失败的复发或者转移性宫颈癌。

 

作为一种细胞治疗技术，TC-E202可以通过结合免疫检查点抑制剂(ICI)疗法来改善过继性T细胞治疗。TC-E202在编码HPV16 E6 TCR的同时，编码抗PD-1的单链抗体可变区片段。经病毒转染，T细胞能够表达HPV16 E6 TCR并同时分泌抗PD-1的单链抗体。当TC-E202输入患者体内，经改造的T细胞表面表达的TCR能有效识别宫颈癌肿瘤抗原HPV16 E6。经肿瘤抗原激活的T细胞被激活，能够起到杀伤肿瘤的作用，同时经改造的T细胞还可以分泌PD-1单链抗体，能有效消除肿瘤微环境的抑制，增加T细胞的浸润，增强TC-E202注射液对实体瘤的疗效。

3、君实生物：JS012注射液

作用机制：抗Claudin18.2单抗

适应症：晚期恶性实体瘤

Claudin蛋白是构成细胞紧密连接的重要分子。Claudin18是该蛋白家族中的一员，在人体中由Claudin18基因编码，具有Claudin18.1和Claudin18.2两个蛋白亚型，均有组织特异性。科学家们在多种原发性恶性肿瘤如胃癌、胰腺癌、食管腺癌、结肠癌、肝癌等及其转移灶中，均发现了Claudin18.2的异常激活和高度表达，这使其成为极具潜力的药物开发靶点。

 

根据君实生物此前公告，JS012注射液通过靶向Claudin18.2靶点，抑制相关信号通路，通过激活抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）杀伤肿瘤细胞，拟用于治疗晚期恶性肿瘤。此次该产品获批的临床研究适应症为：晚期恶性实体瘤。

 

4、康诺亚： CM336 注射液

作用机制：BCMA/CD3双特异性抗体

适应症：复发或难治性多发性骨髓瘤

B细胞成熟抗原（BCMA）是TNF受体超家族中的一员，是一种表达在正常及恶性浆细胞上的细胞表面蛋白，浆细胞是骨髓瘤产生的细胞类型。BCMA主要表达在多发性骨髓瘤细胞系及多发性骨髓瘤患者的细胞中，且表达呈现出随着疾病的进展而增加的特点，因此成为治疗多发性骨髓瘤的理想靶点。

 

CM336是康诺亚开发的BCMA/CD3人源化双特异性抗体。根据康诺亚此前新闻稿，其通过特异性结合BCMA阳性靶细胞和CD3阳性T细胞，将免疫T细胞招募至靶细胞周围，激活T细胞，诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤（TDCC）作用杀伤靶细胞。此次，这款产品获批的临床研究适应症为：复发或难治性多发性骨髓瘤。

 

5、和铂医药：HBM9161（HL161BKN）注射液

作用机制：抗FcRn抗体

适应症：天疱疮

巴托利单抗（HBM9161）是由HanAll Biopharma开发的一款靶向新生儿Fc受体（FcRn）的全人源单克隆抗体，和铂医药于2018年获得了该药在大中华区进行开发、生产和商业化的权利。

 

抗FcRn抗体药物被认为极具潜力，其作用机制在于FcRn表达被促炎细胞因子（如TNF-α）上调，并通过减少内皮细胞和骨髓衍生细胞中的溶酶体降解来延长IgG和血清白蛋白的半衰期。和铂医药在此前新闻稿中表示，巴托利单抗可阻断FcRn-IgG相互作用以加速自身抗体的降解，从而治疗各种致病性IgG介导的自身免疫疾病。在中国，这款产品已经获批开展针对原发免疫性血小板减少症、Graves眼病、治疗视神经脊髓炎（NMO）、神经系统疾病等一系列疾病开展临床研究。此次该产品获批的临床研究适应症为：天胞疮。

 

6、上海医药：重组抗CD20人源化单克隆抗体注射液

作用机制：抗CD20人源化单抗

适应症：视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）

 

NMOSD是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。2018年，该病被收录进中国《第一批罕见病目录》内。根据《罕见病诊疗指南（2019 年版）》信息，NMOSD的病因及发病机制尚不清楚，目前认为与特异性水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）相关，AQP4-IgG的靶抗原为AQP4，位于星形胶质细胞足突，抗原抗体结合后，在补体参与下激活补体依赖和抗体依赖的细胞毒途径，进而造成星形胶质细胞坏死、炎症介质释放和炎症反应浸润，最终导致少突胶质细胞损伤和髓鞘脱失。

 

CD20阳性B细胞被认为是导致髓鞘和神经细胞轴突损伤的关键因素。 这款重组抗CD20人源化单克隆抗体注射液为上海医药开发，此前曾在中国获得临床试验默示许可，拟用于治疗复发缓解型多发性硬化。此次该产品获批的临床研究适应症为：拟用于治疗AQP4-IgG阳性NMOSD。

 

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7、鑫康合生物：XKH001注射液

作用机制：IL-25单抗

适应症：中重度哮喘

IL-25又被称为IL-17E，是IL-17家族细胞因子中的一员，主要由上皮细胞和天然免疫细胞产生，当其与受体结合后，会激活2型免疫细胞，进而起始、放大并维持Th2型免疫应答。研究表明，抑制IL-25可以降低Th2效应包括Th2细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13等的表达，从而治疗2型炎症疾病如过敏性哮喘、慢性鼻窦炎、特应性皮炎等。

 

根据 鑫康合 生物新闻稿，XKH001是由该公司自主研发的IL-25单抗，其可以特异性中和人IL-25，阻断其与受体的结合，进而抑制Th2引起的炎症反应。今年7月，该产品获美国FDA批准开展1期临床试验，治疗炎症和过敏疾病。此次该产品在中国获批的临床研究适应症为：中重度哮喘。

 

8、葆元医药： AB-106 胶囊

作用机制：ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂

适应症：非小细胞肺癌

AB-106（他雷替尼，taletrectinib）是一款新一代高选择性针对ROS1和NTRK融合突变的酪氨酸激酶抑制剂。根据葆元医药官网，其目前拥有该产品全球市场的权利。今年6月，葆元医药授权信达生物作为独家合作伙伴，在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）共同开发和商业化他雷替尼。

 

据估计，ROS1融合突变是约是2%至3%的晚期非小细胞肺癌患者的致癌驱动因素，NTRK融合突变则是0.5%的其他晚期实体肿瘤患者的致癌驱动因素。但目前针对ROS1阳性肺癌患者和NTRK阳性实体瘤患者的治疗药物仍有限，且大部分患者在现有药物治疗一段时间后会产生耐药性。针对这一未被满足的临床需求，taletrectinib正在开展多项临床试验。 本次获得临床试验默示许可的适应症为： ROS1 阳性晚期或转移性非小细胞肺癌。

9、杭州安道药业：AND019胶囊

作用机制：第三代ER降解剂

适应症：ER+/HER2-乳腺癌

AND019具有全新化学结构，是第三代选择性雌激素受体（ER）降解剂（SERDs）。临床前研究表明，它能利用机体自身的蛋白质自降解技术，与癌细胞表面的雌激素受体相结合，从而降低雌激素水平，阻断ER信号传导，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。

 

安道药业新闻稿表示，该药独特的作用机制和极高的雌激素受体降解效率，还可以完全克服其他雌激素受体拮抗剂的耐药性和其他副作用，将会被开发成为乳腺癌激素疗法的最重要产品。今年10月，AND019已经获得FDA批准开展临床试验。此次在中国，这款产品获得的临床试验适应症为：ER+/HER2-乳腺癌。

 

10、上海莱馥医疗：人脐带间充质干细胞注射液

作用机制：间充质干细胞

适应症：特发性肺纤维化（IPF）

间充质干细胞（MSC）是干细胞家族的重要成员，存在于人体的不同部位，包括骨髓、胎盘和脐带。MSC对多种活性淋巴细胞（包括T、B、NK和DC细胞）有免疫调节作用，通过细胞间的相互作用及产生细胞因子抑制各种淋巴细胞的增殖及其免疫反应，从而发挥免疫重建的功能。

 

肺纤维化是一种肺间质性疾病，主要特点为细胞外基质的过度沉积及非组织的结构破坏。其中不明原因的肺间质纤维化称为IPF。莱馥医疗新闻稿表示，公司的人脐带间充质干细胞产品在临床前试验中不仅能减缓纤维化的进程和明显减轻肺纤维化病变程度，还能逆转纤维化程度。

11、江苏得康生物：异体人源脂肪间充质干细胞注射液

作用机制：脂肪间充质干细胞

适应症：腔内克罗恩病的成年患者的复杂肛周瘘

异体人源脂肪间充质干细胞注射液（研发代号DK-001）由柯菲平医药旗下的江苏德康生物自主研发。根据柯菲平医药新闻稿，脂肪间充质干细胞（ADSC）是从脂肪组织中分离得到的一种具有多向分化潜能的干细胞。研究表明，脂肪组织中有2%的细胞为脂肪干细胞，远高于从骨髓中获得的比例(0.002%)，体外培养增殖速度高于骨髓干细胞，且不表达NK受体的配体，不会导致免疫排斥反应，因此ADSC显示出了其他干细胞所不能及的应用前景。

 

此次该产品获批的临床研究适应症为：治疗非活动性/轻度活动性腔内克罗恩病的成年患者的复杂肛周瘘。相关人体临床研究表明，脂肪干细胞治疗肛瘘具有创伤小、无括约肌损伤、疼痛轻、修复快、复发率低、住院时间短等特殊优势。而临床前研究结果表明，DK-001可以抑制淋巴细胞、Th1细胞、Th17细胞增殖，抑制活化的免疫细胞分泌炎症因子TNF-α，促进Treg淋巴细胞增殖和IDO的表达，通过这种免疫调节，减少炎症反应，从而使伤口愈合。

 

12、浙江蓝盾药业： LD002 注射液

适应症：恶性肿瘤

 

根据CDE公示信息，LD002注射液是1类新药，由浙江蓝盾药业有限公司申报。本次为该药首次获批临床，拟开发治疗恶性肿瘤。

 

希望它们的后续研究顺利进行，早日惠及患者。

参考资料：

[1]各公司官网及官方新闻稿

[2]罕见病诊疗指南（2019年版）

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