Cell Metab | 肌肉分泌的谷氨酸盐通过重塑组织间能量分配调控宿主免疫代谢反应的新机制

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在自然界中，食物匮乏和病原菌感染是威胁动物生存的两个主要因素，动物需要根据饮食条件或病原菌感染状态动态调整营养或能量的摄取、储存和利用。例如，病原菌感染会诱发能量资源的再分配，以满足免疫（炎症）应激过程中能量消耗的特别需要，因此生物体必须利用能量代谢系统合理安排和有效地利用能量，并把多余热量储存起来【1】。食物缺乏、能量代谢紊乱以及病原体感染都会导致免疫和代谢失衡，而代谢与免疫系统的有机结合（Immune-metabolic integration）使机体能够在不同的营养（能量）和免疫反应条件下完成能量资源的精细调配，有效供给生物体各种生理活动所需的能量消耗，从而维持机体的免疫代谢稳态（Immune-metabolic homeostasis）。在物种的进化过程中，长期的选择压力已经将能量代谢系统和免疫系统有机的整合在一起，这种复杂而密切的相互作用是机体稳态调节的核心机制，对动物适应各种生存压力和外界刺激源（如病原体或营养条件）具有至关重要的意义。

代谢与免疫的相互作用涉及分子、细胞、组织、器官的不同层次，尤其是复杂的信号通路在具有不同功能的组织或器官之间的协同调控是维持免疫代谢稳态的核心机制【2】。然而，同一种群的个体在面对相同的病原微生物感染时，其免疫代谢反应往往表现出较大的个体差异性【3】，但导致该易感性差异的分子机制目前仍不甚清楚。

近日，德州农工大学Jason Karpac实验室在Cell Metabolism杂志上发表了题为 Glutamate metabolism directs energetic trade-offs to shape host-pathogen susceptibility in Drosophila 的研究长文（赵晓博士是第一作者），揭示了肌肉组织为中心的组织器官互作网络通过Glutamate介导的信号传导通路调控病原菌感染后宿主的免疫代谢稳态，并最终影响宿主感染免疫力、存活率和种群适合度的新机制。本研究利用果蝇模型鉴定了新的肠道病菌体诱导分泌的肌肉因子，并证明了肌肉组织可作为感应病原体感染并调控机体免疫代谢反应的中枢组织。

首先，作者发现同一群体在面对相同的病原微生物感染时，其免疫代谢反应往往表现出较大的个体差异性（Immune-metabolic heterogeneity），使种群维持其免疫代谢表型的多样性。例如果蝇肠道感染铜绿假单胞菌（Pseudomonas.entomophila, P.e.）后，大多数果蝇会激活NF-kB天然免疫信号通路，调控抗菌肽基因的表达，并抑制脂肪组织内能量物质（脂类）的代谢和利用。而在另一部分果蝇中，其NF-kB天然免疫信号受到明显的抑制，同时激活其脂肪组织内脂类的代谢和利用。脂肪组织内的脂类代谢可以促进肠道内病原微生物的清除，因此果蝇的NF-kB天然免疫信号受到抑制后表现出增强的感染免疫力和感染后存活率。为探索感染免疫力和存活率在果蝇个体间变异的分子机制，作者对宿主免疫代谢反应的变异机制进行了研究。作者研究发现病原菌感染会通过肠道-肌肉信号轴（Gut-Muscle axis）诱导肌肉组织内线粒体的数量、大小、形态及功能的变化，进一步通过调控谷氨酸脱氢酶（Gdh）的表达控制肌肉线粒体代谢产物（Glutamate）的合成和分泌。接下来，作者对新的肌肉分泌因子Glutamate的功能、调控及其介导的信号传导通路进行了研究，发现肠道微生物、肌肉组织内NF-kB天然免疫信号与肌肉组织内线粒体之间相互作用并协同调控Glutamate在肌肉组织内合成及分泌的适应性变化。

其次，作者研究发现肌肉分泌的Glutamate具有信号因子的功能，通过协调不同组织或器官间的交流通讯及相互作用调控病原微生物感染后的免疫代谢反应。例如，Glutamate分泌到脂肪组织后能够激活Sodium Dependent Multivitamin Transporter (Smvt) 在脂肪组织中的表达，并进一步通过Smvt调控维生素辅酶因子Vitamin B5/B7在脂肪组织中的代谢。最终，Glutamate 与Vitamin B5/B7之间的相互作用会促进脂肪组织内所储存脂类的代谢、分泌和转运，并通过这种维生素辅酶依赖的脂肪代谢促进肠道病原体的清除，因此Glutamate-Smvt信号传导通路介导了肌肉-脂肪-肠道（Muscle-adipose-gut axis）之间的互作及交流，并通过权衡脂肪组织中的能量代谢稳态（Energetic trade-offs）或能量物质（脂类）的重新分配（Re-allocation）来重塑宿主感染病原微生物后的免疫反应并提高宿主的感染后免疫力和存活率。

再次，作者首次发现同一种群的不同个体面对相同的病原微生物感染时，会采取不同的能量代谢权衡策略（Energetic trade-offs）调控宿主免疫代谢反应的多样化，以提高整个种群的感染适合度（Fitness）。例如，肌肉线粒体功能强大的个体通过促进能量物质（脂类）的重新分配提高了宿主对病原微生物感染的免疫力和存活率，但同时以降低宿主的正常繁殖能力为代价，显著减少其繁衍后代的数量。然而，在另外一些个体中，肌肉组织内NF-kB天然免疫信号通路的激活会抑制肌肉组织线粒体的功能及Glutamate的合成和分泌，因此维持了能量物质（脂类）在脂肪组织中的存储稳态，并保证了宿主感染病原微生物后的繁殖能力，虽然降低了个体对病原微生物感染的免疫力，但能够使其在短时间内繁衍大量后代。因此，同一种群的个体采用不同的能量代谢权衡策略（Energetic trade-offs）以维持和平衡整个种群在感染病原微生物后的免疫力和繁殖力，是推动种群适应自然选择的关键。最后，作者发现在自然界中生活史特征（Life-history）通过权衡肌肉组织内天然免疫信号与线粒体功能之间的拮抗，调控了宿主感染病原微生物后的免疫力和繁殖力之间的平衡，并驱动整个种群维持感染病原微生物后免疫代谢反应的表型多样性。

总之，本研究鉴定到谷氨酸作为一种肌肉分泌的线粒体代谢物，能够权衡脂肪和肠道组织中的系统性免疫与代谢平衡（Immune-metabolic trade-offs），并通过介导肌肉-脂肪-肠道间的互作网络重塑宿主对病原微生物感染的免疫力。另一方面，本研究揭示了宿主如何通过协调不同组织器官间的交流通讯调控机体免疫代谢稳态，进而维持了免疫力和繁殖力之间平衡，并最终促进种群在面对不同的营养状态和病原菌感染等选择压力下的适应性进化。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.10.003

制版人：十一

参考文献

1.  Buchon N., Silverman N., Cherry S., Immunity in Drosophila melanogaster--from microbial recognition to whole-organism physiology. Nat. Rev. Immunol. 2014; 14: 796-810.

2. Lercher A., Baazim H., Bergthaler A., Systemic immunometabolism: challenges and opportunities. Immunity. 2020; 53: 496-509.

3. Nédélec Y., Hebert S. et al., Genetic ancestry and natural selection drive population differences in immune responses to pathogens. Cell. 2016; 167: 657-669.e21.

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