学习附条件批准上市的相关法规

这是网上汇总的已获批上市的CAR-T类药品——诺华的KYMRIAH和凯特（现为吉利德）的YESCARTA，他们的上市之路，可以给我们一些启发：

一般IND提交后1年多，根据这一年多的临床试验数据（从时间来看，应该是完成了I期临床或部分II期临床，获得证明疗效的优势的数据），可以申请“突破性疗法”，然后1年后提交BLA申请。

所谓“突破性疗法”是指那些“被开发单用或与一种或多种其他药物联用于治疗严重或危及生命的疾病，且初步临床试验表明，在一个或多个有临床意义的终点指标上，该药较现有疗法有显着改善，如临床开发早期观察到的明显疗效，其获批时间比FDA承诺的决定时间平均提前了2.9个月。

对比国内的法规和指导原则的相关规定，国内可以了解以下相关法规：

1、《药品注册管理办法》

第一百一十三条  对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及公共卫生方面等急需的药品，临床试验早期、中期指标显示疗效并可预测其临床价值的，可有条件批准其上市许可申请。

申请人取得上市许可后，应当在规定期限内按要求完成许可时提出的条件；未按要求完成并报告的，由国家药品监督管理部门撤销其批准证明文件。

第一百一十四条  《药品注册批件》载明以下主要内容：

（一）药品信息：药品通用名称（中文名、英文名、商品名）、原始编号、剂型、制剂规格、包装规格、药品有效期、适应证/功能主治、上市许可批准文号、批准文号有效期。

（二）药品上市许可持有人信息：药品上市许可持有人名称，药品上市许可持有人注册地址；药品所有生产企业和包装企业信息（包括企业名称和生产地址，可载明在注册批件的附件中）。审批结论为有条件批准的，应当在注册批件中明确上市后要求、完成期限以及完成后的递交方式等。

（三）附件信息：核准的药品生产工艺/制造检定规程、注册标准、说明书及标签等。其中涉及企业商业秘密的生产工艺/制造检定规程仅发给药品上市许可持有人。

（四）送达信息：主送、抄送单位。

第一百五十六条  有下列情形之一的药品不予批准再注册：

（一）药品注册批件有效期届满前未提出再注册申请的；

（二）药品注册批件有效期内该药品所有规格产品均未上市的；

（三）药品注册批件有效期内不能履行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任的；

（四）药品注册批件有效期内考察发现药品存在重大安全性或质量问题的，疗效不确切的；

（五）对于有条件批准的品种，未在规定时限内完成有关工作及提交补充申请，或研究结果不能确认其安全性、有效性或质量可控性的；

（六）药品上市许可持有人未能按照年度报告要求提交监测信息。

（七）其他不符合有关规定的情形。

2、《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》

3、指导原则《急需药品有条件批准上市的技术指南（征求意见稿）》

适用条件是具有未被满足的临床需求。（1）无批准可用的治疗方法；（2）跟现有方法相比，疗效更好或更安全或对现有疗效不耐受的患者有效。

有条件上市许可的药品可被撤销的四种情况：

（一）      要求证实产品预测临床获益的试验未能证实该获益。

（二）      其他证据证明产品在使用条件下未显示安全或有效。

（三）      申请人未能尽职开展所需的批准后药物试验。

（四）      申请人传播与产品有关的虚假或误导性宣传资料。

4、三个工作程序：《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》、《药品附条件批准上市申请神评审批工作程序（试行）》和《药品上市许可有限神评审批工作程序（试行）》

（1）      《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》

适用条件：

药物临床试验期间，用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等，申请人可以在Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段,通常不晚于Ⅲ期临床试验开展前申请适用突破性治疗药物程序。

工作程序：

（一）申请

（二）审核

（三）公示纳入

（一）临床试验研制指导

1、      首次沟通交流

在纳入突破性治疗药物程序后6个月内，申请人可以按照Ⅰ类会议提出一次首次沟通交流申请，提交拟讨论的问题（附件3）及相关支持性材料，包括药物的临床、药理毒理及药学研发情况、临床试验期间与药审中心沟通交流计划、阶段性研究资料提交计划、药品上市许可申请递交计划等内容。

根据药物研发进度，申请人未在6个月内申请首次沟通交流的，可以在后续药物临床试验关键阶段会议申请中提交首次沟通交流拟讨论问题。

2、      药物临床试验关键阶段会议

申请人可以在药物临床试验的关键阶段（Ⅱ期临床试验结束/Ⅲ期临床试验启动前等）向药审中心提出Ⅱ类会议申请，可以提交阶段性研究资料,药审中心根据申请人提出的咨询问题安排相关审评人员进行沟通交流，同时基于已有研究资料，对下一步研究方案提出意见或者建议，反馈给申请人。

（二）终止程序

 

（2）      《药品附条件批准上市申请神评审批工作程序（试行）》

适用条件：

1. 1.公共卫生方面急需的药品由国家卫生健康主管部门等有关部门提出。

2. 2.重大突发公共卫生事件急需的疫苗应为按照《突发公共卫生事件应急条例》、《国家突发公共卫生事件应急预案》等认定的重大突发公共卫生事件（II级）或者特别重大突发公共卫生事件（I级）相关疾病的预防用疫苗。

工作程序：

（一）早期沟通交流申请（II类会议）。

（二）上市申请前的沟通交流申请（II类会议）。

（三）提交附条件批准上市申请。

（四）审评审批。

（五）上市后要求。

按照要求完成药物临床试验等相关研究，以补充申请方式申报。

药品上市许可持有人提交的上市后研究证明其获益大于风险，审评通过的，换发有效期为5年的药品注册证书，证书有效期从上市申请批准之日起算。

药品上市许可持有人提交的上市后研究不能证明其获益大于风险的，药审中心作出不通过的审评结论，由国家药品监督管理局按程序注销其药品注册证书。

药品上市许可持有人逾期未按照要求完成研究并提交补充申请的，由国家药品监督管理局按程序注销其药品注册证书。

 

（3）       《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》

药品上市许可申请时，以下具有明显临床价值的药品，可以申请适用优先审评审批程序：

（一）临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药；

（二）符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格；

（三）疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗；

（四）纳入突破性治疗药物程序的药品；

（五）符合附条件批准的药品；

（六）国家药品监督管理局规定其他优先审评审批的情形。

 

工作程序：

（一）   申报前沟通交流。

（二）   申报与提出申请。

（三）   审核

（四）   公示纳入

（五）   终止程序

（六）   技术审评

对纳入优先审评审批程序的药品上市许可申请，审评时限为130日，其中临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品审评时限为70日。

（七）   核查、检验和通用名称核准

（八）   经沟通交流确认，补充提交技术资料

（九）   综合审评

（十）   审批

 

最后我们一起来看看正在开展III期临床的诺华的CAR-T细胞临床试验。

本III期临床试验计划做国内10人，国际318人，交叉设计，与当前的SOC（标准的二线挽救化疗，包括合适的患者进行自体HSCT）为参考（估计是想通过这个交叉实验对比，得出结论：可以用于二线治疗），评价标准是：无事件生存（EFS），定义为随机化日期至在第12周（±1周）评估时或之后，由盲态独立的审核委员会（BIRC）根据Lugano标准评估的首次有记录的疾病进展或疾病稳定日期或任何时间死亡之间的时间。

生物治疗在近30年里取得了飞速发展，是目前医药领域中最令人瞩目、最鼓舞人心的焦点，已经成为临床治疗中不可缺少的重要部分。在细胞治疗领域，自体免疫细胞治疗技术(CAR-T,TCR-T,CTL,TIL和DC)、干细胞技术及基因治疗技术取得重大突破；在非细胞治疗领域，以治疗性抗体、疫苗和重组蛋白药物为代表的生物治疗药物已广泛应用于各个疾病治疗领域。

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