数字临床试验创新论坛-临床研究的运营的电子化管理 | DIA中国数字健康社区（DHC）

在临床研究操作领域，CTMS、eTMF和中心化的影像读片是临床研究数字化、信息化建设的重要部分。怎样高效、合理地应用这些技术，是值得我们探讨的问题。在此会场中，华氏康源首席医学官李宾教授担任会议主持并分享了CTMS在临床研究中的应用；杭州英放生物科技有限公司创始人及CEO梁露霞博士结合CDE影像终点指导原则分享了BICR在肿瘤临床研究运营中的角色；翰博瑞强公司董事长孟凡强教授介绍了eTMF在临床研究运营中的作用以及来自铨融医药创始人，CEO杨帆介绍了O-Trial+临床研究远程穿透式解决方案。

梁露霞博士    杭州英放生物科技有限公司创始人及CEO

2020年4月22日，中国CDE发布了《抗肿瘤药临床试验影像终点程序标准技术指导原则（征求意见稿）》，在美国FDA颁布的《Clinical Trial Imaging Endpoint Process Standards Guidance for Industry》基础上与时俱进，结合中国国情和实践经验，针对肿瘤临床试验影像终点相关的技术标准和最佳实践提供了指南。在此会场中，梁博士对CDE影像终点指导原则进行解读，就独立影像学评估（BICR）在肿瘤临床试验中的应用话题进行了分享和交流，主要包括：

一般来说，肿瘤临床试验中必须采用BICR评估的是单臂设计的试验，其他类型的试验包括无法设盲、可能存在评估偏倚的试验；有效性统计假设/预期获益可能不十分显著的随机对照试验；影像数据质量易现偏差，需IRC对影像质量严密质控以及使用特殊的评估标准的试验。这些临床试验都需要BICR来保证检查方法/手段一致化，影像扫描部位、参数标准化，减小研究中心内、研究中心间、受试者个体间差异，减小医学影像解读的差异和偏见并保证数据库的盲态性、完整性，保证记录和稽查轨迹。影像常见的主要终点，根据临床试验癌种及试验阶段的不同，包括PFS、ORR ; 次要终点，包括但不限于，PFS、TTP、BORR、TTR、DCR、EFS、iORR、iPFS等。

目前很多肿瘤药物临床试验的主要终点大都与影像的疗效评估息息相关，而影像数据的质量是保证影像疗效评估的基础。因此，如何用流程保证来影响数据的质量，以及如何做好一个科研与合规同时兼备的独立中心影像实验室，以真正助力新药临床研发，更是至关重要。独立中心影像的存在，将有效确保临床试验盲态性、确保数据标准化和完整性、降低疗效评估主观性和差异性。

中心影像和研究中心阅片产生差异的主要原因有适应症不同、检查手段和影像完整性、阅片标准及对标准的解读、阅片人所接受的评估的培训和专业水平、药物作用机制及药物特性了解以及阅片流程的正确性及阅片方法学的正确性等。两者的绝对差异，固然需要参考，但更重要，需根据终点满足与否，与终点设置的百分比（%）或预设时间位置的差异区间等，进行综合分析，确定是否可接受。

最后梁博士也向大家分享了IRC章程撰写及实施注意点，介绍了独立盲态影像阅片——“2+1”模式。这些都是基于100多个临床医学影像项目，入组了3万多受试者，评估了20万多影像点数的经验总结。

孟凡强 教授     翰博瑞强公司董事长

临床试验主文件（Trial Master File, TMF)，指在临床试验中产生的所有相关的纸质或电子文件。作为独立的文件体系，一套完整的试验主文件（TMF）可重现临床试验的过程、证明数据收集的可重复性，同时不需要申办方或者研究机构提供其他文件说明。eTMF 作为TMF的电子化，是临床研究过程电子化、数字化的重要元素，不仅要具备TMF纸质文件的质控要求，也要满足电子文档质控的要求，同时还应该符合法律法规对电子文档的规范和要求。本次会议上，翰博瑞强公司董事长孟凡强教授eTMF在临床运营中应用的法律法规要求、具体实践以及实施过程中的常见问题。

4 月 26 日，国家药监局、国家卫生健康委关于发布《药物临床试验质量管理规范》即GCP2020版，新版GCP定义了用于申请药品注册的临床试验必备文件，即单独或者汇集后用于评价临床试验的实施过程和试验数据质量的文件，规定了必备文件应当至少保存至试验药物被批准上市后5年，但是未提及eTMF如何管理。同时对比了欧洲药物管理局(EMA)以及ICH-GCP对TMF的要求：EMA GCP-IWG明确了申办方的TMF和研究者ISF都是TMF；明确了对eTMF的要求以及对纸质和电子TMF互相转化提出具体要求；对eTMF的软件系统管理提出具体要求。ICH-GCP对 TMF需要收集那些文件没有指定标准

孟教授分享了eTMF的国内外市场概况，并介绍了翰博瑞强的eTMF收集管理软件的系统和培训、稽查体系的经验：

• 在商业软件Sea-file基础上专业开发和集成

• 超级安全的网络框架结构（3组服务器），确保数据安全，经过3Q认证系统安全、稳定

• 三地自动备份：北京、上海及新泽西（国内临床试验北京-上海两地）

孟教授回顾他公司I-III期临床试验TMF稽查发现的主要缺陷，分析临床运营中发生TMF缺陷的原因，在申办方及Site方都会产生相应的问题，如在申办方，纸质原始文档丢失；第三方管理文件收集不及时；运营相关的邮件、会议记录、决策性会议纪要没有纳入TMF文档；员工离职交接；计算机软件系统的认证文件缺失；外部数据的数据管理记录缺失；宕机，数据恢复延迟或丢失等。Site方原始资料收集不全；在原始文件（伦理、协议等）在邮寄之前没有及时扫描到eTMF；ISF文件夹资料收集迟缓，或者不收集；CRC指导不足，缺乏对于特定问题的变通能力，导致某些数据缺失或者前后矛盾，而未给予任何说明等。会上探讨如何通过各层级措施，包括SOP、工具、培训等，完善TMF的采集和归档。

最后，孟教授坦言无论采用何种eTMF软件系统，开发软件配套的SOP体系、软件使用培训、定期的TMF（纸质和e文件）结果核查都十分必要。

李宾 教授 华氏康源首席医学官

CTMS是临床试验项目管理系统。CTMS可以是临床试验各环节实施的标准化、专业化、系统化、流程化，促进临床试验的规范化实施，对提高临床试验的质量和效率是非常关键的。李教授根据自己多年来CRO的经验，分享了CTMS的产生、功能、使用及在使用中的常见问题。

临床研究项目涉及多组织、多角色，地理分布广、项目投入大、周期长且规范要求高，传统临床研究项目管理依赖各环节执行者的专业经验与责任心，但过程中容易出现问题，所以在临床研究专业化管理、临床研究信息化电子化管理以及临床研究规模的要求下，CTMS应运而生。

CTMS对整个临床试验中所涉及的人员、沟通、预算、进度、费用、文档以及申报等进行管理和控制，使管理者方便及时的掌握试验进展情况。CTMS的基本功能包括监查管理、项目管理、Pipeline管理，公司层面的整合管理等，还可以包括其他功能，例如财务管理、付费管理、质量管理、风险管理等。

CTMS的使用逻辑并不复杂。将有关信息录入到CTMS系统，系统根据临床试验管理者的需求对数据进行整理，并以图、表、清单、报告等形式展示出来，给到运营者不同维度的分析和总结，让一线执行者和管理者保持高效的沟通，有效提高临床试验项目的质量和效率。

在临床试验中采用CTMS，也会带来一些问题，比如增加了CRA的工作量。首先所有的 CTMS 都需要一个冗长的培训过程，CRA 需要花费大量时间去通过这些培训和考试。同时由于系统的不断更新，每次更新都伴随新的培训。有的系统规定了数据录入的时间要求，导致遗漏的数据无法补填。监查报告的模板固定，不方便针对项目的特殊要求进行修改。另外经常有使用方提出来让CTMS增加不同的功能。系统功能的强大、复杂度的增加必然会影响其运行速度。

最后，李教授建议，CTMS就是一个临床试验的项目管理系统，不要让它去取代EDC，去取代TMF等。CTMS就是临床试验管理者对整个临床试验中所涉及的质量、进度、风险、人员、沟通、预算、进度、费用、文档等进行管理和控制的工具，使管理者方便及时的掌握试验进展情况。

杨帆 铨融医药创始人，CEO

面对今年临床试验遇到巨大挑战，多年积累的数字化力量展现积极效应，在重大危急时期中推动临床试验的完成，铨融医药的创始人杨帆带来了全新的解决方案，如何打造全景式的临床研究信息化解决方案，能让6人管理600人，极大提高临床效率。

杨总在会上介绍了3大核心系统：

一是临床试验中心管理系统S-TRIAL+，致力于为医院临床试验相关科室、机构办伦理、申办方等各组织人员，提供对各个专业临床试验推进的标准化、专业化、系统化、流程化管理，以促进临床试验全方位的规范化实施。

在不增加机构和科室工作量的情况下，实现项目线上申报和审批，医院可实时监控院内各个项目包括提交文件、填写表单、流程审批在内的实际进度，并对所有操作进行留痕。

二是临床试验执行管理系统O-TRIAL+ ，致力于医院、受试者、药监部门、服务公司、药品/器械厂商等各组织人员。在控质量、降风险、节费用的模式下，帮助SMO进行项目执行辅导和方案执行监督；帮助CRO进行项目进度管理和远程监查，提高其临床运营效率和数据质量管理；帮助药企实时了解临床进度，对CRO/SMO实时监管；帮助医院进行临床试验流程的信息化综合管理，减少人力的依赖，提高效率。

三是临床试验可穿戴医疗器械及药物AI物联网平台，积极探索院外临床试验，虚拟临床试验在国内的落地场景。加强受试者回家后，动态生理体征监测，为RWE,中药临床试验提供了可行性方案。

最为特色的便是协同清华工研院构建了易达通电子知情解决方案，这是国内第一个注册项目电子知情及电子支付系统，北京友谊医院率先在HBV项目中采用2E平台。这是适应临床试验信息化发展趋势的有效措施和接轨国际的标志之一，它具有提高受试者依从性和临床试验效率的优势，尤其是可以实现远程知情，减少受试者暴露于感染环境的风险，这在疫情的背景下，对临床试验实施具有重要意义，切实符合保护受试者权益的伦理要求。

合影

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