新型冠状病毒
(SARS-CoV-2)
感染在过去几年里对人类健康和生活产生了历史性的影响。作为一种正链RNA病毒，新冠病毒和一些其他病毒类型比如流感病毒
（IAV）
被认为主要通过在被感染的细胞质中复制。但是否新冠病毒能够影响细胞核内的人类遗传物质的载体，染色质，并导致生物学或者病理相关的改变，我们所知很少。
2023年3月23日，来自美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心麦格文医学院的李文博团队在Nature Microbiology杂志上发表了一篇题为
SARS-CoV-2 restructures host chromatin architecture
的文章。这项研究
揭示了新冠病毒能够影响细胞核内染色质结构和重要免疫相关基因的表达。
真核生物的高级染色质构象对于基因组的各种活动和功能起到至关重要的作用
【1】
，包括但不限于基因组的转录，DNA复制以及损伤修复。得益于染色质构象捕获相关技术
（3C, Hi-C）
的快速发展， 近年来染色质高级结构的一系列研究揭示了染色质区室
(A/B compartment)
，拓扑结构域
(Topologically associating domains)
和染色质环
（loop）
等特征以及它们在各种生物学过程中的变化与功能
【2】
。其中不乏一些通过研究病毒感染过程中染色质高级结构的变化来探索病毒如何影响宿主细胞的功能和响应
【3】
。例如，有报道表明流感病毒
（IAV）
的感染能够造成转录终止的抑制从而导致染色质区室的转换
【4】
。
在这篇论文中，作者通过感染表达新冠病毒受体ACE2的肺上皮来源细胞 (A549-ACE2)作为研究模型，来探测新冠病毒感染引起的染色质修饰和三维高级结构的改变。作者们发现新冠病毒的急性感染能够引起三维染色质高级结构的一系列变化，包括染色质区室A的弱化，AB区室的混合，以及拓扑结构域域内相互作用的减弱。同时，作者观察到基因活跃相关的组蛋白修饰H3K27ac 的整体下调，这也与A区室的弱化一致。黏连蛋白
(cohesin)
复合物被广泛认为是介导了拓补结构域
(TAD)
的形成
【5】
，作者通过cohesin ChIP-Seq 观察到了cohesin 在 TAD域内的特异消减，这也解释了拓扑结构域域内相互作用的减弱。有趣并重要的是，这些染色质修饰和三维结构的变化并没有出现在普通流感冠状病毒
（HCoV-OC43）
感染的细胞中。
因为染色质结构和基因表达有很重要的相关性，作者们尝试用观察到的染色质的结构改变来解释新冠疾病相关的基因表达变化。首先，作者发现上文提到的染色质修饰和结构的改变与宿主细胞干扰素反应基因的表达变化具有较高的相关性。因为这些干扰素基因
（比如DDX58编码了RIG-I，一个重要的RNA病毒识别蛋白）
在新冠感染过程中起到重要的抗病毒作用，本文的发现提供了一种新的分子机制
【6】
来理解为何这些基因在病毒感染过程中收到抑制，使得病毒可以大量复制。与此同时，对于另外一类很重要的促炎症因子
（例如IL-6, CXCL8）
，作者们观察到他们在转录水平上被新冠感染上调
（pol2 ChIP-seq）
，说明这些基因的变高是通过染色体水平的改变介导的。因为这一类因子比如IL-6在重度新冠感染和后遗症中普遍有异常升高并可能导致炎症风暴等病症，作者尝试了解为何这些基因的转录被上调。通过H3K4me3 ChIP-Seq 数据，本文观察到这些新冠疾病中高表达的炎症相关基因
（例如IL-6, CXCL8）
的启动子区域具有显著的H3K4me3 增加。这种现象很特异存在于促炎症基因启动子，而不存在于干扰素基因启动子。这些发现说明有某种表观机制特异的调高这一类促炎症基因的表达。综上，这些发现表明了
SARS-CoV-2的急性感染能够显著影响宿主细胞的染色质，并影响重要新冠相关基因的表达。
Figure 1示意图，总结了这篇文章的主要发现，全面揭示了新冠病毒对染色体结构在几个层面上的改变。
本文为我们了解新冠病毒如何影响被感染人类细胞基因表达和病理改变，以及如何治疗提供了新的思路。尤其，表观遗传的改变
（比如组蛋白化学修饰）
具备时间上的长期性，这暗示了表观遗传有可能也在新冠后遗症等方面有重要作用。未解决的重要问题是新冠病毒如何产生这些染色体层面上的改变的，具体机制如何。与本文相关，近期宾夕法尼亚大学的Erica Korb 组的一个研究表明新冠病毒编码的ORF8 蛋白可以模仿组蛋白
（histone mimicry）
对宿主染色质发挥影响
【7】
。毋庸置疑，新冠病毒感染以及它编码的蛋白质如何影响宿主细胞的染色质将是重要的值得未来进一步深入研究的问题。
博士研究生王若愚，博士后李宙炯
（韩国籍）
是论文共同第一作者。此工作得到休斯顿麦格文医学院的Holger Eltzschig和Xiaoyi Yuan
（苑笑一）
研究组的紧密合作。加州圣地亚哥生物医学研究院的David M. Gilbert提供了支持和建议。
李文博老师组目前有博后职位空缺，欢迎有志于研究三维染色质结构，增强子和表观遗传学在基因表达中的作用，以及疾病相关意义的同学申请。苑笑一老师组主要研究肺部感染和损伤性病变，机制和治疗，欢迎博士后申请。
https://www.nature.com/articles/s41564-023-01344-8
制版人：十一
1. Dekker, J., Marti-Renom, M. A. & Mirny, L. A. Exploring the three-dimensional organization of genomes: interpreting chromatin interaction data. Nat Rev Genet 14, 390–403 (2013).
2. Yu, M. & Ren, B. The Three-Dimensional Organization of Mammalian Genomes. Annu Rev Cell Dev Bi 33, 1–25 (2016).
3. Lucic, B., Castro, I. J. de & Lusic, M. Viruses in the Nucleus. Csh Perspect Biol 13, a039446 (2021).
4. Heinz, S. et al. Transcription Elongation Can Affect Genome 3D Structure. Cell 174, 1522-1536.e22 (2018).
5. Davidson, I. F. & Peters, J.-M. Genome folding through loop extrusion by SMC complexes. Nat Rev Mol Cell Bio 1–20 (2021) doi:10.1038/s41580-021-00349-7.
6. Blanco-Melo, D. et al. Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell 181, 1036-1045.e9 (2020).
7. Kee, J. et al. SARS-CoV-2 disrupts host epigenetic regulation via histone mimicry. Nature 610, 381–388 (2022).
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