Nature | 黑色素瘤中鉴定到细菌抗原肽，为细菌影响免疫系统活化和抗肿瘤治疗反应提供新机制
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关键词：
新机制
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发布时间：
2021-04-12
已知多种细菌可在人类肿瘤中定植、增殖，调控肿瘤的免疫反应，最终影响癌症病人的存活及其对抗肿瘤治疗的响应
【1】
。然而，肿瘤细胞中是否存在胞内细菌来源的抗原，并被MHC I和II呈递？这些抗原是否能够诱导肿瘤浸润性T细胞免疫反应？
近日，来自魏兹曼科学研究所的Yardena Samuels在Nature杂志上发表题为
“Identification of bacteria-derived HLA-bound peptides in melanoma”
的文章，
利用16S rRNA测序和HLA肽组学在9例病人的17个黑色素瘤转移瘤中鉴定细菌来源并被HLA-I和HLA-II呈递的抗原肽，鉴定出41种细菌来源的248种HLA-I肽和35种HLA-II肽。在不同患者的肿瘤中，以及同一患者的不同肿瘤中存在相同的细菌肽。
研究揭示了细胞内细菌产生的肽可由肿瘤细胞呈递，并引发免疫反应，从而为细菌影响免疫系统活化和抗肿瘤治疗反应提供了一种机制。
研究人员首先对9例病人的17个黑色素瘤转移瘤样本进行16S rRNA测序，鉴定出41种细菌，而且同一病人的不同转移瘤之间和不同病人的肿瘤之间的细菌组成都具有高度的相似性，即黑色素瘤中具有常见的细菌种类。对HLA结合肽进行分析，鉴定出248种独特的HLA-I相关的肽和35种独特的HLA-II相关的肽。每个转移瘤中HLA-I和HLA-II肽的数量在0-16之间；每种细菌来源的HLA-I和HLA-II肽的数量在0-45之间。其中有11种HLA-I相关的肽反复出现，来源于核梭杆菌、金黄色葡萄球菌和头状葡萄球菌，5种肽出现在同一患者的不同转移瘤中，6种出现在不同患者的肿瘤中。在大多数样本中，每个样本里匹配HLA-C*03:04、HLA-C*03:03和HLA-A*02:01等位基因的细菌肽的百分比高于匹配相同等位基因的人类肽的百分比。
那么，这些细菌肽是被黑色素瘤细胞所呈递，还是肿瘤中的抗原递呈细胞
（APC）
所呈递？研究人员首先证明了黑色素瘤病人样本中鉴定出的细菌可以进入肿瘤细胞。然后利用肿瘤中鉴定出的同种属细菌与黑色素瘤细胞系进行共培养，可鉴定出HLA-I和HLA-II肽。敲低HLA-I和HLA-II表达则导致鉴定出的HLA-I和HLA-II相关肽数量的减少；使用细胞侵入性低的细菌进行共培养，也导致鉴定出HLA-I和HLA-II肽数量的减少。说明这些细菌来源肽段的呈递过程是特异性的。进一步分离黑色素瘤肿瘤中的细菌，体外共培养发现这些细菌可侵入黑色素瘤细胞，同时可鉴定出HLA-I和HLA-II相关的细菌源性肽。同时发现一些细菌肽既能被黑色素瘤细胞呈递，也能被抗原递呈细胞所呈递。此外，有39个细菌蛋白家族具有多个细菌源性肽，其中具核梭菌的丙酮酸-铁氧还蛋白氧化还原酶具有最多数量的细菌源性肽，有12个HLA-I肽，3个HLA-II肽。
最后，研究人员对这些细菌源性肽的免疫原性进行研究。使用细菌源性肽对表达匹配HLA等位基因的B细胞进行处理，随后B细胞与肿瘤浸润性淋巴细胞
（TILs）
进行共培养，TILs分泌IFNγ增加，CD69表达增加，证明了这些细菌源性肽具有免疫原性。
总的来说，研究证明了黑色素瘤中存在细菌源性的HLA肽，且肿瘤细胞和抗原递呈细胞都可呈递细菌源性的HLA肽，细菌源性的HLA肽具有免疫原性，或可解释肿瘤内细菌影响肿瘤内免疫反应及病人的治疗响应。
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https://doi.org/10.1038/s41586-021-03368-8
1. Riquelme, E. et al. Tumor microbiome diversity and composition influence pancreatic cancer outcomes. Cell 178, 795–806 (2019).
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