前沿 | 中国疾控中心主任和南京医科大学校长领衔，揭示汉族人群肺癌致病变异新遗传机制

由中国疾控中心主任、中国工程院院士、南京医科大学公共为学学院沈洪兵教授和南京医科大学校长、公共卫生学学院胡志斌教授领衔的研究团队对数千名患有或未患有肺癌的汉族人进行了全基因组测序，从而揭示了汉族人群中非小细胞肺癌（NSCLC）易感性相关的种系风险变异。

该研究于9月15日发表在《Cancer cell》上。

在文章中，沈院士和胡校长写到：“这些发现极大地拓宽了我们对肺癌遗传病因学的理解，并将最终改善肺癌的精确预防策略。”

研究人员利用南京肺癌队列（NJLCC）对近3000名NSCLC患者和3000多名未受影响的对照组进行了全基因组测序。结合现有的23,000多名南京肺癌队列参与者的基于阵列的SNP基因分型资料，这些序列数据使研究人员有可能组建一个单倍型参考板，用于寻找和解释与汉族血统个体的NSCLC风险有关的常见、低频和罕见的生殖系变异。

作者指出，该参考板由6040个中国单倍型构成，包括3400多万个单核苷酸变体和近400万个小的插入和缺失，并产生了“在中国人口中推算的实质性改进”。

在这个参考样本的帮助下，研究小组进行了单变体分析，以追踪常见到低频范围内的新的和已知的肺癌风险变体。此外，基于基因或基因区域的分析导致了牵涉到其他癌症类型风险的基因的编码或调控区域的罕见NSCLC相关变体。通过对另外4,410例NSCLC病例和对照组以及一个独立的前瞻性队列的测试，验证了这种关联，该队列包括了近24,000名NSCLC患者或无NSCLC患者。

通过直接评估和推算的变体数据，研究小组集中研究了中国参与者中与NSCLC有明显关系的20个常见或低频风险变体。其中五个变异体过去没有与NSCLC的易感性联系起来。

这促使了一系列后续功能分析，包括从染色质免疫沉淀测序或DNase-seq数据中得出的调节线索。此外，研究人员通过基因型-组织表达项目的基因分型和基因表达数据，以及116个匹配的中国NSCLC患者的正常样本，获得了表达量性状位点的见解。

同时，在罕见变体方面，研究人员发现了183个与NSCLC相关的复发性功能缺失（LOF）变体，它们分布在19个基因中。研究人员指出，虽然这些变体中只有两个过去与肺癌有关，但有几十个已经与其他癌症类型或癌症风险综合征有关。

罕见变异的结果强调了NSCLC风险与影响横跨半打DNA损伤反应（DDR）途径的基因改变之间的关系，包括乳腺癌和卵巢癌相关基因BRCA2的蛋白质编码部分的突变和影响涉及范可尼贫血症核心复合物相关蛋白100（FAAP100）的DDR网络的调节序列和罕见增强子变异。

“我们证明，损害BRCA2或DDR途径的LOF变体会显著增加NSCLC的风险，除了编码变异，我们的发现提供了证据，证明DDR基因的非编码变异，如BRCA2的启动子变异和FAAP100的增强子变异，可以对NSCLC的风险产生强烈的影响。”