韩光教授畅谈科研申请思路〡“鱼与熊掌，亦可兼得”——寻找科研与临床的契合点

临床医生既要有精湛的专业知识，又要通过论文及科研成果来实现自我提升。对于临床医生而言科研课题困难重重，然而临床医生科研项目的成功申请并非“绝无可能”，找到正确的思路，科研申请事半功倍。

2021年3月31日，由中国抗癌协会(CACA)发起，江苏恒瑞医药股份有限公司(以下简称恒瑞制药)支持的CACA-恒瑞专项基金正式成立。基金会将致力于鼓励和支持中国临床医生开展临床和转化研究，探索肿瘤诊疗领域的科学问题，提升临床医生科研水平。

湖北省肿瘤医院放疗中心韩光教授作为一位优秀的青年医生，在科研申请上有着丰富的经验，目前已申请并通过了两项科研基金，在国外期刊发表多篇研究论文。近期，特邀湖北省肿瘤医院放疗中心韩光教授讲述科研申请思路及经验。

韩光教授采访视频

韩光教授谈到，一线临床医生工作繁重，且鲜有时间从事基础研究。在青年医生的成长道路上，既要求他们有精湛的专业知识，又要求他们重视科研、发表科研成果。大多数临床医生在此“鱼”和“熊掌”中难以平衡。科研课题的成功立项，需要在科研工作与临床工作中寻找到完美的契合点。

目前科研基金可分为两大类。第一类是以国家自然基金(包括省、市科技局牵头的基金)为主的科研基金。此类科研基金项目以基础研究为主，需要有一定的前期基础工作，尤其适合于有基础研究实验室的医学院校。另一类科研基金则是以临床与转化研究科研为主，如北京市希思科临床肿瘤学研究基金(CSCO)、CACA-恒瑞专项基金等。

转化医学指的是将基础医学研究和临床治疗连接起来的一种新的思维方式。临床医生从临床治疗中观察到某些现象，基于此找到研究点，通过基础研究深入挖掘科研现象可能反映的内在规律，研究结果最终可反馈、优化临床治疗方案,也就是Bench to Bedside。

目前国外很多基础研究的科学家，由于长期只注重某一个相关基因/蛋白功能的检测研究，导致科研成果最终无法与为临床治疗方案相互转化，所以逐渐转变研究思路——从临床中找到研究点，最终将基础研究落实到临床工作上。

临床医生常规的临床研究方法有临床观察、病案报道。通过对少见病例或者常见病例的总结，寻找到关键研究点，或一系列病人用了新的治疗模式或某种治疗药物后，其疗效优于传统治疗方案，通过此设计科研方案探索其发生机制。

立项基金：甲磺酸阿帕替尼联合放疗治疗脑转移瘤的临床观察(2016年度CSCO-恒瑞肿瘤研究基金：Y-HR2016-044, 2016～2018)。

研究背景：非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移(BM)一旦发生，患者预后极差，其自然生存期仅为2～3个月。目前放疗是治疗NSCLC-BM最主要的方式，其方式可分为：① 全脑放疗(WBRT)，适用于多发BM患者；② 立体定向放射外科(SRS)/WBRT+SRS，适用于寡转移(一般指1～3个转移灶)BM患者；③ WBRT+同步推量调强放疗(SIB-IMRT) ，适用于多发/寡转移BM患者。WBRT治疗后患者的中位生存期为4～6个月；对于寡转移患者，立体定向放射外科(SRS)联合或者不联合WBRT，或者WBRT+SIB可以把中位生存期提高到10～14个月。但SRS方式需要专用的放疗设备，在大多数医院难以开展SRS。相对来说SIB治疗模式对放疗设备要求相对较低，可以普遍开展。虽然BM患者的血脑屏障(BBB)已被部分破坏，但目前除较易通过BBB的药物，如替莫唑胺(TMZ)被证实联合放疗对BM有一定的疗效，其它的细胞毒性药物或放射增敏剂联合脑部放疗对局部控制率和生存率的改善效果令人失望，突显了需要替代治疗手段的紧迫性。

课题思路：瘤周脑水肿(PTBE)是脑转移瘤引发的最为常见临床并发症之一，PTBE加重了转移瘤体占位效应，破坏血脑屏障及局部脑组织结构，并引起持久弥散性颅内压增高，最终导致临床症状恶化，甚至威胁患者生命。考虑到阿帕替尼与贝伐单抗的作用机制类似，且阿帕替尼口服给药方式较贝伐单抗静脉注射给药方便，同时阿帕替尼是多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，它的单用也显示一定的抗肿瘤作用。结合前期在临床治疗中已有病例证实阿帕替尼减轻脑转移瘤瘤周水肿，大量资料证实贝伐单抗联合全脑放疗(WBRT)的安全性。故韩光教授思考能否通过将放疗与抗血管内皮生长因子(VEGF)药物进行联合使用，减少脑部放疗风险同时增加疗效？

为了探索阿帕替尼替代贝伐单抗联合脑部放疗治疗脑转移瘤患者的疗效及安全性，韩光教授选择1例脑干胶质母细胞瘤患者进行评估，发现抗VEGF药物阿帕替尼联合脑部放疗既可以缩小PTBE的体积，降低颅内压，缓解患者的神经压迫症状，减少放疗期间发生脑疝的风险；又可以抑制肿瘤细胞的缺氧，增加肿瘤细胞的放射敏感性从而最终提高放疗疗效。

基于此，韩光教授思考并设计课题探索使用阿帕替尼替代贝伐单抗联合脑部放疗治疗脑转移瘤患者，希望对这种联合治疗模式的疗效及安全性进行评价。此研究获得2016年度CSCO-恒瑞肿瘤研究基金。

韩光教授在临床中使用此课题治疗模式治疗患者并取得较好疗效，同时该课题也取得不错的研究结果，中位生存期达到16个月，优于传统的WBRT、WBRT+SIB，并于2019年ASTRO上进行报道。

目前研究的课题思路发表在Clinical Lung Cancer杂志，且有其他医院也应用此种治疗模式治疗NSCLC-BM，并在2020年ESMO年度汇报总结中汇报成果。韩光教授说科研项目的结题来说并不是研究的终点，更要通过现象关注本质，后期从临床Bedside转回到基础实验室Bench(B2B)，并以此为基础研究背景，继续申请国家/省级自然基金，开展新一轮的研究，继续探索疾病本质，不断推动临床治疗发展。

立项基金：EGFR基因突变通过介导CXCL12/CXCR4和Wnt/β-catenin双信号通路表达导致肺腺癌脑转移的机制研究(2017年度湖北省自然基金：WJ2017M012, 2017～2019)。

研究背景：韩光教授在临床中发现腺癌发生BM几率较大，考虑是高乳酸脱氢酶(LDH)、癌胚抗原(CEA)表达升高，局部分期晚晚期(Ⅲ期)者更容易发生脑转移。韩光教授在此基础上查找相关文件发现具有非鳞非小细胞肺癌、60岁以下女性、无吸烟史几个特征的非小细胞肺癌患者更容易导致BM。但由于这只是一种临床现象，不符合基因类型的精准治疗肿瘤理念，这种发现的临床特征并不能指导肿瘤的临床治疗。

课题思路：韩光教授猜想BM是否与表皮生长因子受体(EGFR)突变导致细胞学生物特性改变相关。为证实此猜想，韩光教授将非小细胞肺癌患者分为首发性脑转移组以及继发性脑转移组，进行病案分析。分析结果与国外其他报道结果类似。通过单因素和多因素分析证实 EGFR突变是独立于其他因素产生继发性脑转移或首发性脑转移的相关因素，且19号外显子与21号外显子突变对脑转移的差异并不大。此结果证实了EGFR突变增加BM风险的假说，并在此结果基础上进行了验证性研究。研究结果发现EGFR基因过表达和19号外显子缺失突变可以通过上调CXCL12/CXCR4信号通路，促进MMP-2、MMP-9的表达，从而引起肺腺癌细胞的肿瘤生物学特性发生改变。基于以上临床观察及细胞学研究数据，成功申请2017年度湖北省自然基金。

此研究可能对今后临床上更精准地筛选NSCLC脑转移高危人群进行监控和预防，以及研制作用于CXCL12/CXCR4信号通路靶点的药物提供了坚实的基础，同时也指明了今后的研究方向。韩光教授希望其他更加专业的基础研究能够在此基础上，继续深入探讨BM的发生机制。

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