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污染控制策略(CCS)与无菌药品微生物控制策略和无菌保障应用
1. 除GMP中规定的定期再验证外，其余验证的再验证周期是否由企业结合实际情况而定？如检查方法的再验证？ 答：是的，由企业根据自己的实际情况决定。延长或缩短视设备、设施的维护状况而定。 2. 洗烘罐联动线中洗瓶机与灭菌箱的一小段连接，仅用玻璃密封，如何控制尘埃粒子的污染？如采用高效保护，但该处较潮湿，容易破坏高效，应如何处理更好？ 答：不管哪种型号的洗瓶机，在洗瓶过程中有大量的水及水汽，这一个小的空间中，已不能用一般环境空气洁净度标准去考察了（不能在高温高湿下测试，另它已成了设备内的一个组成，一个LVP或SVP的配液罐，你总不会去考虑并测试它的级别吧？），此外，如在这一小段采用空气高效过滤器局部保护，高效过滤器因邻近处湿度大有可能会长菌，带来风险，因此，有些设计不采用单向流保护。另一方面，在排湿气过程中，预热段经高效过滤的空气将流向这个区间，它事实上不断起着清除可能的微粒的作用。 有企业做过这样的试验，在洗瓶机不喷水及隧道灭菌器不加热的条件下，可测得这个区域的空气粒子达到了百级的要求。退一步说，经清洗的瓶经过这一很短的区域后，进入预热段，悬浮微粒如有很大风险，那么进行空白试验，注射用水中的微粒检查就会出现不合格。这一假设并没有得到验证数据的支持。请注意，同样是国外的设计，有二种情况，一种是加高效，另一种是不加高效的。加高效的供货商认为，高效的送风将湿气吹向抽气口，点微生物污染的概率极低，可能污染只不过是理论上的估计。我们在比较这二种型号时，还是要看最终药液微粒污染是否有风险，而药液微粒污染可用水替代来作验证试验。将学术界的争议搁置，让验证的数据来说话，这才是GMP的科学管理理念。 3. 冻干机未带蒸汽灭菌功能，能否增加过氧化氢发生器对接冻干机灭菌而达到新版GMP的要求？ 答：按质量风险管理的原则，凭数据说话，如能达到在线灭菌同样的要求，按规范通则311条，应是可以认可的。 4. 水针生产线（三条线）使用一台空调机组，如何保证符合GMP要求。 答：这种情况是不太现实的，通常一条生产线会有一个或更多的系统，除非你的生产线只是实验室规模。通常高级别的系统可与低级别的系统分开设置，具体情况，需通过风险评估并与设计院沟通，才能获得适当结论。 5. 请问对原有设备作改造，需要做设计确认吗？只做风险分析够不够？ 答：请注意，不要将风险分析与设计确认分离开来讨论，因为GEP（优良工程设计规范）中，风险管理是它三个关键要素的第一要素，第二要素是费用控制，第三即是项目管理。设计确认必须通过风险分析，应将风险管理的理念融入现行质量体系中。2012年3月26日，PICs公布了一个文件（PI 038-1），它就特别强调将风险管理融入现行质量体系的理念。 再说你的问题，简言之，应做设计确认，然而，是否要请外部专家，还是由企业自己来定，这要根据实际情况确定。如果你只是用一个新型的设备，例如用一个立式的安瓿洗瓶机，来替代老式的安瓿洗瓶机，这样的确认完全可以由企业自己根据供货商提供的信息完成。 6. 粉针剂无菌分装工艺验证需不需要每个品规都进行验证？可不可以以最大产量最长时间做代表进行验证？ 答：通过质量风险管理来确定，因为实际生产中可能因规格不同而采用不同的模具（分装用具、周转容器等）。 7. 清洗后容器应存放于干燥的区域，如何进行设计使存放的容器达到干燥的条件，同时便于操作？ 答：一般情况是将容器倒置，由于房间有通风，有换气次数，能凉干即可。国外企业有的采用干燥箱，以定时吹热风的形式干燥。当然也可采用带干燥程序的脉动真空柜，洗好后，基本不存放了，不必再过多考虑干燥区的地点及条件。 8. 灭菌柜验证过程中，一定要求每个品种，每个规格都单独做验证吗？ 答：估计提问的人是想问：产品灭菌工艺的验证，是否需要做每个品种，每个规格均为3批？当你对不同灭菌柜的工作原理理解后，你就不会提出这样的问题。对过热水喷淋灭菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小规格可能做三批，中间规格可能只做一批，然后作风险评估。许多试验是用模拟品来做的，因为PQ已证实了温度场的分布，证明了设备的可靠性能，每个品种，每个规格都单独做三批验证是没有必要的。蒸汽灭菌及SAM（蒸汽与空气混合物）的情况与此类似。 9. 药厂所有的生产、检验用设备，是否都需要做风险分析，如果在风险分析与验证（确认）之间建立关联？ 答：请注意对上一问题的答复。我们需要通过学习，加深对我国规范中风险管理理念的理解。PICs的PI 038-1，可供参考。 10. 无菌药品生产用管道安装需注意的方面? 答：规范有原则要求，另可参照ASME（美国工程师协会）的技术标准实施。 11. 水系统、空气净化系统的验证周期应如何掌握？ 答：水系统的初期验证一般为三周，由于季节变化可能影响水质，因此，在一年后，须对监测的结果进行回顾分析，如数据显示稳定可靠的结果，则验证合格。准确地说，验证的周期为一年，尔后才是日常运行及监控阶段。 HVAC 系统也有类似情况，但对初期验证是5天还是7天，视企业不同情况而定，不作规定。季节的影响主要是温湿度，如产品有特殊工艺要求（如泡腾片生产的湿度通常要低于20%），HVAC应能保证生产工艺的正常运行，不给产品带来质量的风险。 12. 物料取样可否使用洁净采样车？无菌制剂所用物料与非无菌制剂物料可否共用一个取样间？ 答：如是非无菌药品，通常可用洁净采样车。如是可最终灭菌产品的原辅料，可在C+A条件取样；无菌原料药的取样，应在B+A的条件下完成。不同要求的取样间不应共用同一取样间。 13. 在某药厂项目改造中有以下两种情况：a、一条水针生产线，生产两种产品，一种是最终灭菌产品，一种非最终灭菌产品；b、厂房二层为头孢类产品（固体），一层为普通固体制剂，但头孢产品的外包设在一层，此二个方案可行性如何？ 答：GMP对此没有详细规定，方案a)中，将要求相差很大的产品放在一起生产，从质量及费用这二方面看是不合理的，除非有的品种的年产量特别小，厂房闲置率过高；方案b)中，普通固体制剂与头孢的暴露部分已分开设置，头孢的外包放在一层，也不是一个很理想的方法，要看外包装的形式，如是胶囊，出现破损概率较大；如是已装入瓶子的片剂，只是贴签、装箱则风险较小。总之要根据具体情况，作风险评估。如何掌握的解释权在国家局。 14. 老式联动线（小容量注射剂）必须改进才能通过GMP吗？ 答：再次说明，GMP规范只规定管理目标和要求，不规定具体的技术手段。国际上，从来没有哪个版本的GMP规定，某型号的设备可通过GMP，而别的型号则不能通过GMP。设备的改进通常通过国家标准或行业标准的变更而更新，不是由GMP做出规定。问题中的“老”和“新”是个含糊的概念。老联动线也有可能达到标准的要求，这要看它对产品及工艺相关的风险而定。 15. 复验期是否可以无限循环？ 答：（1）已规定有效期的原辅料可以不规定“复验期”，如原辅料原有包装已被破坏，并被反复打开取用，有可能对其质量产生影响或原辅料储存条件不符合标示要求，可能影响其质量的，可规定“复验期”； （2）对未标示有效期的物料，药品生产企业应根据不同品种、不同类别的物料性质以及储存条件，分别确定复验期，并注重积累相关的稳定性考察数据，以此为依据修改“首次复验期”； （3）复验间隔时间应在相关稳定性考察数据支持下确定； （4）物料复验项目应根据物料性质、稳定性考察数据、杂质变化趋势分析数据以及对使用目的的影响程度确定。一般先采用全检方式，待积累了一定的稳定性考察数据后，再确定增减复验项目物料； （5）复验次数的确定，物料可以进行多少次复验、复验期长短以及每次复验后可以延长多少时间，应基于物料本身的性质、特点和储存条件进行具体分析，由于物料质量标准具有一定的局限性，不可能对所有相关物质的变化情况进行全面检测判断，因此，建议物料不可无限循环使用。 16. 如何评估购入中药材质量？ 答：根据具体的品种情况，可从以下方面进行评估： （1）获取种质、栽培技术、采收及产地加工等基础信息 （2）中药材性状质量必须作为评价质量的指标之一 （3）选择一个（或几个）成份进行定性定量（如将指标成分含量测定、浸出物测定、杂质检查、水分测定、重金属测定、农药残留量等）的内控质量标准测控 （4）中药材实物标准品对照 （5）采用科学适合的取样（或采样）方式（如针对不同海拔、季节、气候、土质差异等） （6）建立档案，对量化数据做趋势分析(产量较大及质量不稳定的品种进行年度质量回顾分析) 17. 洁净区水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水与下水连接前，有返水湾，这个返水湾里有水，能起到空气阻断的作用吗？ 答：所谓的返水湾即是水封，只能用以隔离来自污水管中的臭气或其它发酵气体，无空气阻断的功能。 18. 纯化水系统，一个二级反渗透机组分别给两个分配系统供水是否合适，如何连续更有利于降低污染风险？ 答：原则上说是可以的，如果分设是为了避免疫苗生产的有毒及无毒区之间污染的风险。 19. 纯化水系统中石英砂是否需要灭菌处理? 纯化水系统中的活性炭是否需要消毒或灭菌？不消毒会造成什么后果？ 答：自来水虽然经加氯处理，实际微生物可能在100个菌/ml，甚至更多，灭菌没有实际意义。纯化水中的机械过滤器需要定期反冲，但不需要灭菌。 活性炭过滤器有三个作用，一是吸附有机物，包括部分热原；二是去除游离氯，以保护后道的不锈钢设备，减少氯对不锈钢设备的腐蚀；三是过滤水中的微粒；活性炭柱吸附有机物以后，为微生物的生长提供了良好的条件，因此，活性炭柱需要采用巴氏消毒（例如80℃以上循环1小时）或蒸汽灭菌，这样的热处理一则可解吸附，使活性炭再生，二则杀灭微生物，降低生物负荷。在巴氏消毒/或蒸汽灭菌后，往往再进行反冲，将污染物排放。 20. 生产结束后，晚上空调系统应通过变频调节, 系统维持适当压差梯度，请问A级形式的FFU是否可关闭？ 答：如HVAC系统设自动化变频控制，经验证后可采取这种方式。另FFU即自循环风机，因只有自循环净化功能，而不影响风量平衡，在无操作人员从事产品生产时，应有可能关闭，基本原则是在无人操作时，仍有适当的压差来保持设定的气流方向，总之，应根据风险评价结果来确定。 21.通则第84条，已清洁设备最长保存时限及设备生产结束至清洁前所允许最长间隔时限的确定如何验证? 答：通常指微生物生物指标，通过不同时间取样，检查微生物生长的情况，应控制在相应洁净区关键表面的允许限度。 22. “维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。” 在一般区是否可设维修间？ 答：可以。 23. “应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表”，请问如何确认量程和精度？ 答: 根据你的工艺和系统的要求来定，以满足产品质量的要求为目标，离此就无答案。 24. 生产后立即对设备进行清洗、灭菌需不需要再做“设备生产结束至清洁前所允许的最长时间间隔验证”？ 答：一般也有这个要求，特别是对那些有利于微生物生长的品种，和极易在常温下变质而难清洁的品种，这类品种要尽快清洗。 25. 可采用哪些方法来确认每一包装内的原辅料正确无误？ 答：1、对每个包装内的样品进行鉴别试验（这是欧盟对无菌药品的要求），华瑞就是对每个包装做的。采用曼光谱仪在不破坏原包装条件下进行鉴别，是一个适合有机物鉴别比较理想的方式，可避免污染。欧盟取样规定的附件是区别对待的，非无菌药不一定要对每个包装作鉴别试验。又如，美国人认可一个托盘的物品，可视作一个包装处理。请见邓海根老师2008年编写的欧盟GMP指南中有关取样的附录。 2 、实施药用条码系统，建立可靠的可追溯性系统。 26. 确认与验证的区别是什么？是不是设备的称为确认，操作规程和工艺规程的称为验证？ 答：基本是这样。但也不完全是，验证不局限于设备的检查。如水系统的验证，HVAC的验证，它们不是一般工艺规程的内容，而是工艺验证的先决条件。 27. 如何做配制罐在生产不同品种清洁后上批残留药液对下批药液的影响的验证？ 答：这是由药效及副作用来定的。为了简化，才设定了原则性标准。参见PDA有一个专题技术报告TR29《清洁验证》。 28. 车间稀配罐内部由于高温引起的腐蚀膜（内部变色）如何证明腐蚀膜脱落物是否对药液有影响的验证？ 答：国外有文献提到，方法是表面钝化，定期清洁；只要设备的材料比较好，一般可不必担心。如316L几天就出了锈斑，那就是假冒产品了。材料问题不只是简单的组成问题，与金属的结晶和表面处理关系很大，对腐蚀膜的研究超出了企业的能力。不过，目检能看出假货时，就要更换了。参见ISPE 第四卷《水和蒸汽系统》的内容。 29. 如何理解独立复核？ 答：独立复核，是指另一个人来复核，但不一定重复称量操作。 30. GMP对水系统的要求，是否必须在贮罐安装在线TOC？ 答：GMP无这类技术性要求。TOC可以是在线的，也可离线测试。测试应包括贮罐的出水、回水及每天最主要的用水点（主要用水点可定期测试）。 31. 对吹-灌-封三合一挤出螺杆的材质有何要求？ 答：GMP在设备第五章第七十一条规定 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。国际上，GMP基本都遵循这个原则，设备有技术性要求可查阅ASME（American Society of Mechanical Engineers美国机械工程师协会）及BPE（卫生制药设备）类文献。 32. 纯化水贮罐、纯化水使用回路怎样灭菌？注射用水贮罐及其使用管路怎样处理？ 答：纯化水使用回路微生物的日常控制通常采用中压紫外灯，ISPE第4卷建议的照射剂量 是22 mj/cm2，企业一般可选30 mj/cm2，中压紫外灯对微生物细胞的杀灭作用，包括蛋白质、脱氧核糖核酸和酶，它对一些254nm不敏感的菌也有很好杀菌效果，此外，它能破坏光活化酶，降低受伤微生物的光复合作用。紫外的选择、管路变径及流速，均应在设计中解决，才能保证纯化水的水质。纯化水贮罐通常采用巴氏消毒法，即用85℃的水循环1小时以上。注射用水系统则采用纯蒸汽灭菌。 33. 我公司新建GMP厂房内设有洁净电梯，经与厂家沟通，洁净电梯的厢体与井道间有约1cm的缝隙，井道中未经过滤的空气会进入洁净电梯内，如何实现厢体内的洁净度符合GMP的要求？ 答：现所提问题中提到设计的井道只有1cm的缝隙，这种可能性很小，请核实。 洁净电梯（通常是C级）是可以实现的，现将大体原理作一阐述：电梯需设小风机，有高效过滤器并安装压差表，保持运行及电梯的洁净区状态；当电梯关闭时，电梯内达到设定洁净要求。此同时，井道设有抽风，以保持井道的相对负压，当电梯门打开时，电梯就成了工艺走廊的组成部分。 34. 水系统因停产关闭，再开启后应做哪些验证? 答：这要看停产期间系统的检修及其它变更情况，还要看这类变更对系统的影响，根据风险评估的结果做出判断。重大变更需要验证。 WHO 指南通则第2条中提到：“….在安装、试车、验证和计划外维护、变更后，水系统应经过质量保证部（QA）批准方可使用。按预先批准的计划进行预防性维护后，不必经批准即可使用”。（参见WHO 制药用水系统 ） 35. 水系统确认过程中，对所有使用点进行了全项检测且结果稳定，那么日常监测时是否只需要监测内毒素、微生物（注射用水）或微生物（纯化水）？ 答：为了确保系统始终处于良好的受控状态，注射用水及纯化水均应定期全检，稳定的系统通常是一个月做一次全检。对注射用水而言，除细菌内毒素、微生物外，此外，注射用水的电导，总有机碳在也应作为日常监测的项目。这些项目是药典的规定，可将它们视作GMP的补充；对纯化水而言，日常监测只测试微生物指标。 36. 大输液生产过程中，灌装开始时及灌装过程中出现的装量不合格的产品返回至稀配罐重新灌装，请问此操作是否允许作返工处理？ 答：原则上，灌装开始时及灌装过程中出现的装量不合格的产品应作废品处理，不得返回稀配罐重新灌装，因为这个过程完全由人工完成，有导致额外微生物污染的风险。 37. 大容量注射剂同品种连续生产，批与批之间采用洁净压缩空气将罐底、滤器、管道的残留压净后，请问是否可直接生产下一批？而无需用注射用水冲洗？ 答：这需要从三个方面来看，一是批的定义，核心是质量特性的均一性；二是产品的稳定性、抗氧化性及促菌生长的能力；三是工艺的特殊性及其对质量的影响。 我国规范通则第十四章，三百一十二条 （二十七）批的定义： 经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。 企业应从以上三个方面综合考虑，进行风险评估，用数据来说明所作抉择的合理性。最常见的简单做法是在批与批之间将贮罐作淋洗，因为它的表面积最大，残留当然也大，而灌装机等管路只是在每天清洗。这是一种平衡风险与收益的做法。各个企业情况不同，不宜照搬某个固定的模式。 38. 小容量注射剂C级区清洗洁具是否可以使用饮用水初洗？ 答：为什么要饮用水洗？须知，饮用水中杂质、微粒是很多的。洗瓶通常是三水+三气，如设置适当的过滤，将水套用，最后一道淋洗水，经过滤后，供第二道用，第二道的水经过滤后供初洗用，因为注射用水是热的，清洗效果会比冷的水好一些。 当然，GMP并不规定技术手段，你用饮用水作初洗，经最终清洗后，达到了设定要求，也是允许的。请见我国规范通则第三百一十一条 企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。 39. 多能罐、双效浓缩可否不在线清洗而用人工清洗？ 答：在线清洗分为自动或手动两种模式，只是清洗的过程为非拆卸方式。 40. 按照2010版GMP，内包材如安瓶，因成品已有留样是否可以不再留样？ 答：取成品留样即可，不考虑空安瓿瓶的留样。 41. 制剂企业生产所用的原辅料留样是否要模拟上市包装？ 答：原辅料留样重点在原料，不是所有的辅料都要求留样，如酒精及调pH的酸碱，均无留样要求。原辅料的留样所用包装材料，应不影响留样的代表性，可采用模拟上市包装，但模拟不是唯一的方式，例如有些企业的供需方之间有严格的技术协议，发货的同时，发单独的小样。 42. 按照GMP，仓库与留样室的温度监控是否需24小时连续监控？ 答：对常温仓库与留样而言，高温及高湿度季节时，对仓库与留样室有较大影响，其它季节，通常没有多大影响，没有必要强求全年连续监测。如果产品要求阴凉库或冷库，尤其是冷库或冷藏柜时，例如卵磷酯，通常要求在-20℃下保存，温度高了，对产品质量有影响，此条件下，应有适当措施，如温度报警，是否连续测试，无强制要求，这要根据产品及企业的实际情况来定。参见美国药典《1079》章。 43. 不同洁净区域内的洗手池、清洗槽、洗衣机、灭菌柜排放管路是否需要采取空气阻断以及采取何种方式？ 答：洗衣机、洗手池通常可取阀门形式；除菌过滤器等的需要浸泡的清洗槽、灭菌柜应取空气阻断的方式。这些完全是根据风险的大小来确定的，具体方法已在讲稿中以示例方式介绍了。注意，对无SIP的设备而言，空气阻断是很极为容易实现的。 44. 具有CIP、SIP功能，处于C级区用于配制各种药液的配液罐，相对应的区域包括C级区和D级区，其排放管路是否需要采取空气阻断？以及采取何种方式？ 答：应当采取空气阻断方式，具体方法已见邓海根老师专稿以示例方式介绍的方案。 45. 具有CIP、SIP功能，处于D级区生产用罐，其排放管路是否需要采取空气阻断？ 答：这些，均应从原理上去考虑。污染及交叉污染不因为设备安装是否在D或C级而改变，建议采取空气阻断方式(具体方法同上)。 46. CIP 设备碱液罐上的工业蒸汽上冷凝水排放管路是否需要采取空气阻断（其中普通排水和冷凝水排放管路是使用三通加阀门来控制（气动阀）？ 答：与产品容器/储罐不直接或间接接触的设备（例如夹套），不需要考虑空气阻断，其它就需要根据风险情况来考虑。例如，产品灭菌柜，容器已密封，水和蒸汽不直接接触产品，但由于产品有可能存在小的渗漏，一般仍采取空气阻断方式，这在欧美已是几十年前的共识。 47. 空气阻断法能解决设备之间的窜气和回水问题，但如何解决回水及排水管道堵塞时，通过阻断位置的缺口漏水至工厂夹层的问题？ 答：这是日常维护及预防性维修计划需要解决的内容，与空气阻断无直接相关性。 48. 现有地漏在使用中需要注意什么？ 答：请见邓海根老师的讲义，已比较明确。特别要强调的是：注意水封的清洁和维护，许多企业都不注意这个问题，新形式的水封大大改进，清洁和维护十分方便；另外，要避免双重水封或排水管路过小，它很容易造成排水系统的堵塞，反而导致污染的风险加大。 49. 连续生产周期、未清洁的放置时间、清洁后的保留时间分别用什么指标（标准）进行验证？ 答：按质量风险管理的原则来确定。未清洁的放置时间、清洁后的保留时间的验证至少应包括一个项目“微生物”。 50. 连续生产周期内的设备清洁应达到什么标准？ 答：题目太原则，按质量风险管理的原则来确定。参见PDA 技术报告TR29《清洁难验证》。 51. 专用设备需要进行残留的验证吗？如果需要，最大允许残留物量的标准是多少？ 答：根据风险来确定，如产品稳定，则基本不需要考虑残留，如产品易分解，则要根据副产物的毒性来考虑。请参见：PDA第29号技术报告《清洁难验证》。 52. 原辅料取样，在取样车内取是否允许？(TZ-62) 答：如是中草药或一般口服剂，OK，但仍应有适当的清洗间和缓冲道；如是无菌药品，应有适当的取样间。 53. 设备上的非强检的仪表是否都要校准？ 答：企业的仪表通常分为A、B、C，有装量要求及涉及贸易的仪表要校准，显示性/指示性仪表不需要校准，只做功能检查，看功能是否正常，是否有损坏，无严格意义的精度要求，例如不同级别区间的压差表、湿度和库房的温度，还有自来水的压力。这类仪表也要定期检查，不叫校准，功能检查的周期可以比较长。另二类仪表：一类是强制校验；另一类是定期校验，均有精度要求。参见ISO9001标准。 54. 纯化水/注射水分配系统中回水安装流量计（或流速计）的必要性？是否必须安装？ 答：质量源于设计，在水系统设计时，当主要用水点全部打开时，回水速度应有1.0米/秒至1.5米/秒的流速，在PQ时，应对此通过试验确认。没有强求安装流量计/流速计。 55. 有没有好的防止昆虫、小动物进入厂房的设施？ 答：强化密封措施，特别是库房，另外，务必有适当的类似气锁的缓冲道，还有灭虫灯等，有的企业将办公室设在靠库房的外侧，强化了对库房的保护屏障，这种思路是可取的。现一般企业采用的简单闸板，效果并不理想。 56. 是否所有设备都要做DQ，包括标准的核心生产设备？如果需要，请问至少要求设备制造商提供哪些文件？由于保密原因，部分制造商不愿提供核心机密的文件。 答：企业只需要设备能生产出符合要求的产品，无权索取设备制造厂的专利或关键技术数据。因此，DQ的目标应集中在产品和工艺的符合性上，不是设备的运行参数。在编写URS时，切忌不要盲目将不同企业的URS随意合并，也不要将供货商认为技术保密的内容作为URS的内容来处理，这样会使本来简单的问题搞得十分烦琐，将GMP随意扩大到了设备的技术标准是完全没有必要的，设备技术标准应由GB、及ASME和BPE等国际标准管辖，它不是GMP的范围。这种概念上的混淆应当避免。另设备应有FAT（设备在供货商的测试），通过FAT，企业的风险就大大降低了。这是目前企业应努力的方向。 57. 增加批量投产，经验证其原工艺参数均适用，必须另制定一个新的工艺规程吗？ 答：文件的制订应从实际出发，讲究实用性。如处方及工艺参数均无变化，只是批次量可能不同，那么，在工艺规程中，只需要列一个不同批次量的投料用量表，原材料，辅料及包装材料的标准没有必要再重复打印一遍。批生产记录应按不同的批次量制订，避免差错。 另一种办法是有一个基准的工艺规程，批次量不同时，原材料，辅料及包装材料的标准只采用代码（背景是质量标准），避免文件过多重迭。具体方法，由企业根据本企业的情况处理。 58. 待包产品以及包装材料的物料平衡是否一定要达到100%（因计数器与供应物料的计数难免有偏差）？ 答：不必要，因为它以防止混批为目标，一旦出现混批物料平衡就会出现明显的不平衡数据。物料平衡中最关键的是标签出现数额不一致，而不是无标识空瓶子，它在清洗前、后的平衡没有实际意义。 59. URS 在认证中是否一定要，没有做URS的需要补充？ 答：URS是设计和改造的前提，已投放运行的多年老设备，没有必要再去写URS。 60. 纯化水系统再验证期间，能否向生产车间输送纯化水？需要做哪些保障措施？ 答：纯化水系统再验证可采用回顾性再验证的方式，回顾性再验证期间不影响正常使用，除非系统有重要变更。应有纯化水系统日常监控计划，包括项目、取样点、频率、警戒限度和纠偏限度等。检测中发现问题，要按CAPA的原则处理。 61. 进行哪些质量活动需运用质量风险管理？ 答：所有活动均应有风险管理的思维方式。在实施质量风险管理时，风险有三种不同的情况：不符合法规要求的，不允许有；风险及后果清楚的，可根据经验做出决策；心中无数的（有什么风险，发生频率及后果均不知道），则应建立风险管理小组，完成风险评估。 62. 无菌制剂的物料取样可否改成C+A？ 答：问题还不够明确，没有表明是否属最终灭菌产品。估计要问的问题是：不可最终灭菌产品物料无菌检查用样品，能否在C+A完成？回答是否定的，因为这种条件下出现假阳性的概率增大，而C+A不符合无菌操作的条件，因此，它可以成为复检的理由，从而使无菌检查失去意义。 63. 已上药典的检验方法需要验证吗？ 答：药典的规定的检验方法是成熟的方法，检验方法本身不需要验证。要做的是操作人员的培训和资质确认，如是仪器分析，仪器要校准，具体产品的检验方法要验（请见中国药典的规定）。 64. 实验室使用的玻璃容器可否自行校准？是否一定要强调校准人员的资质（指外部培训取得的资质）？ 答：由于操作比较简单，通常可由本企业有资质的人员自行校准，也可由适当资质的外部人员培训考核后，再由本企业人员校准。 65. 某些包材如玻璃瓶等，一个大批号内可能包含若干个小批号，此种情况应如何制定管理的取样规则？ 答：由于玻瓶的生产实际是连续的，可按供货的批号取样，如供货的质量十分稳定（查AQL的水平和实际测试数据），经风险评估后取混合样。建议采用专用量规，以加快检测速度。 66. 持续稳定型样品的考察条件是按该药品的稳定性考察条件还是常规留样条件进行？ 答：按标签注明的常规留样条件进行。 67. 空气阻断：如洁净区洗手池漏水不增加单向阀，在排污管出现问题时，水封处水反压影响生产区环境，此理解对否？ 答：风险管理要求考虑“问题、概率、后果”，如果我们来考虑几个问题：水能否倒流到人员的手上？单向阀是否达到密封要求？安装的价值何在？那就可得到一个结论，洗手池不需要安装单向阀。排污管出现堵塞是设计和维护问题，不是空气阻断能解决的问题。 68. 无菌室与微生物限度检查室，共用一套空调系统，回风直接排出，这样是否可以？ 答：独立系统的概念及后果、气体过滤器的过滤机理，均需在处理实际问题中加以考虑。如不考虑品种的特殊性，如青霉素、抗癌药等，共用一套空调系统完全是可以的，这是欧美的常规做法，回风是否必要直排？理由？微生物限度检查及无菌检查的要求是比较高的，直排的必要性是值得考虑的，风险在哪里？生物安全柜本身带排风的除菌过滤器，此环境的风不一定要直接，阳性接种如采用传统的清净操作台（不建议此做法），倒有必要直排。 69. 洁净区C级换气次数达不到效果，这样是否可以增加风机达到效果，还是重新改造好？ 答：加大风机功率，从理论上说是一个方案，但要与设计院或专职人员讨论，因为加大风量时，压力增大，而能耗的增加十分可观（不是简单的线性关系），可能有必要重新改造。 70. 地漏清洁时，是否能打开水封？如何避免相关风险？ 答：现一种改进型的地漏，方便修护，是可以取出清洗的，但请特别注意：清洁或消毒时，是不允许生产的，清洗对生产的风险是可以避免的。 71. 目前我公司采用的洗瓶机为板式换热器，是否必须改成双管板？ 答：最好更换，因为这并不需要多少投资；如是DIO式的（双层板的形式），不强求更换，因为洗瓶不是最终操作，它后边有隧道灭菌或产品灭菌，可解决微生物问题，而微粒污染水平，则是验证的常规项目。 72. 灭菌整个过程均为正压，灭菌柜的排水管能否硬连接至地漏既无空气阻隔？灭菌柜安装在一般生产区？ 答：脉动真空灭菌柜及多种形式的产品灭菌柜，为强化控制污染的风险，欧美的设计均设空气阻断，并在设计中同时考虑了节水和节能，建议从这个方向去考虑，设空气阻断，请注意，当灭菌柜不运行时，排水管中的污染有进入灭菌柜腔室的风险，这是GMP不希望看到的缺陷；灭菌柜可安装在一般控制区。 73. C 级区内是否所有排水都需做空气阻隔，包括洗手或冲洗器具的水池排水？ 答：关键设备均取空气阻断方式，这是最安全的；洗手或冲洗器具的水池可设专用阀门控制排水，并有相应管理制度。 74. 在仓库的取样间设有洁具间，可否用饮用水为房间的清洁用水，洁净级别为C级？ 答：地面、墙壁、不接触产品的工作面，清洗可用饮用水。 75. 西林瓶更换厂家需做哪些准备工作？ 答：风险评估，必要时，要事先考察容器-密封件的完整性。 76. 在风险控制中经常提到可接受标准，如何理解可接受标准？ 答：不同情况下，可接受标准不同，不可能详细阐述。原则：可接受标准应确保产品和工艺符合注册的要求。 77. 药品GMP第48条规定“清洁区与非清洁区之间，不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。”对于同级别的洁净间，如有压差梯度要求，是否能设置为20。或行业内有无通用的标准，比如>2psi？或者是>5psi？ 答：请参见ISPE 2009 第253页，通常约在7-12帕。企业可根据风险的大小自己作适当调整。 78. 无菌检查是否仍需按灭菌柜次取样，每批取20袋？国家局网站上发布的“药品GMP问答（一）”中提到：“同一批产品经多个设备或同一个设备分次灭菌的，企业可根据风险评估（如灭菌工艺，灭菌方式等）的结果，确定从各个/次灭菌设备中抽样的数量（可以少于20个样品）。但每批产品用于无菌检查的样品数量不得少于《中国药典》无菌检查附录中规定的数量，无菌检查按批进行即可，不必按每个灭菌柜次单独进行。” 答：对国家局网站上发布意见的理解：1）取样包括最冷点的位置，每个柜的取样数可少于20个单元；2）由于企业可能用二种大小不同的灭菌柜灭菌产品，如灭菌条件及Fo等相同，则基本可按装载的比例数分配样品，合计取样数符合药典要求。 79. 新建的生产线，可以生产同一品种的多个规格的产品，在申请GMP核查试生产时，是否每个规格都需要各生产三个批次，还是只需要生产最大（最小）的一个规格即可？ 答：确切要求请与主管部门联系。据悉，是正式生产线生产的产品，没有全批次量的要求。 80. 空气阻断方法中，地面上漏斗状地漏不排水时是否要加盖或直接加一个阀门，不排水时关闭，防止地下水管中的气体冲出？ 答：不需要，因为排水管路中是有一个水封的，这个水封大体有2000帕的压力，下水道的气体要克服这个阻力才能冲出，进入生产区。如果有水冲出，说明可能存在二方面的问题：一是设计/安装问题，设计不合理，管径太小，倾斜度不够，或不方便维护；另一个问题是管路长期使用，堵了，缺乏必要的维护。 81. 大输液生产中使用的活性碳称量，老厂改造时可如何来做？是否一定要采用“负压称量”装置？ 答：你将大量的活性炭加到了产品之中几百克至数公斤不等，此同时，你却又为极微量（若干毫克或更小）的同一物料担心，请问，从临床角度看，活性炭有何生物活性？如是其它活性药物，这倒可以理解，负压称量所解决的，无非是表面的“不雅观”。 这并不是说，称量不要有防止污染的措施，除尘是有益的，必要的。重要的问题是要设法改进工艺，从处方中去除活性炭，欧美不认可需要加活性炭的主药，加活性炭，说明原料药质量不过关，GMP不认可使用质量不过关的物料。 82. 在原有的厂房中，空调系统采用回风墙设计，如何进行清洁以保证污染及交叉污染？是否必须改为回风管设计，如何进行清洁消毒？ 答：请注意，回风墙的设计并不必然带来交叉污染的风险，问题的提法本身反映了思路上的偏差。回风墙是一种节约空间的做法，不可简单否认。采用回风管的设计，也是可以的，这由企业与设计单位讨论确定。有一点还要请注意，排污管路中有各种污染及微生物，它造成交叉污染的风险了吗？那么回风管怎么又会造成交叉污染的风险呢？难道送风停了，或回风机停了？至于清洁，清洁只可能是风口附近，清洁时，是不允许生产产品的，这不应成为污染风险的理由。 83. 捕尘除尘系统采用中央集中式，同时车间内也有安排独立式捕尘除尘机，但中央式除尘机在分布到各房间的管路如何清洗？如何防止污染及交叉污染（倒流）？如何验证？ 答：这个问题与上一个问题原则相同，难理解的是为什么不从系统的工作原理上去考虑问题，负压怎么能将管中可能的残留物吹到你生产的产品上去？这只有HVAC故障才有可能性，这样的概率有多大？所提的问题反映了对HVAC设计、各功能部分的作用原理，以及运行管理的不理解，应参见ISPE的要求或WHO 的HVAC指南。 84. 工艺参数是一个范围，做工艺验证时，要覆盖整个参数范围还是参数范围中的一个点（通常是中值）。 答：确切点讲，应在研发阶段确立设计空间，工艺验证过程中，只要在设计空间以内，均可认可。但为了挑战苛刻条件，不一定取中间值，而是要取有挑战意义的工艺条件，温度、压力、时间等等，要用这种思维方式去考虑验证方案。 85. 从普通区进入D、C级，是只能加衣服不能脱衣服，还是都可以（如普通区工作服+洁净服；先脱普通区工作服，再穿洁净服）？ 答：即使有总更，从普通区进入D、C级，不脱外衣只加衣服的方法是不妥的（可保留内衣），至少没有普遍适用性，不主张采用此方法。 86. 取样人员要经过授权，应采取怎样的方式来进行授权比较合适？ 答：所谓授权，就是正式批准的概念。可通过培训，使取样员懂得相关规则，并能在实践中应用。通过理论（问答、考试）和实践（看其操作），如符合要求，由质量部门批准即可。 87. 对温度和湿度的要求，产品和工艺不要求在18-26℃，相对湿度在45%-65%的范围，如果企业根据产品和工艺自定一个范围，是否需进行验证来确认？如果就定为18-26℃，相对湿度45%-65%，还需不需要验证？ 答：对这个条款提问题的单位很多，有时，短期（如一年中有一周的中午）实际超过26℃实际达28℃也是可接受的，做SIP时，温度短时间超过也是允许的，因为此时实际没有生产操作，无产品及工艺的风险。 88. 经改造和重大维修的设备应当进行再确认，如何界定重大维修？ 答：对工艺参数和产品质量起重要影响设备的维修或改造，则可以“重大维修”论处，具体如何掌握，还是要根据企业实际情况确定。 89. 每个品种的每个批量需有明确的工艺规程，是否需对每个批量分别进行验证？ 答：需遵循具体问题具体分析的原则，一个工艺规程可能包括处方相同、浓度不同及相同包装规格等情况，以简化文件，验证试验的设计，也可作适当的调整，不要简单地说工艺验证中，“每个品种的不同规格，均须三批全量验证”。 90. C 级区设备排水的air break形式？如果用培训材料中的A形式，漏斗敞开对房间环境有影响，如果将漏斗用盖密封，又不好检查。 答：这是一种很通用的做法，在国际标准ASME和BPE中收载，房间保持正压，漏斗以下有水封，请问漏斗对房间有什么影响？不会有不良影响。可从国际标准中找到相关内容，加深理解。 91. 中间产品的储存期限的验证应如何开展？考察项目至少包括哪些？是否需分具体品种进行验证或者可以按剂型进行验证？ 答：题目比较原则，应由企业遵循具体问题具体分析的原则处理。 92. 验证是否都应做风险管理评估、分析和管理？ 答：话应当这么说：通过风险评估，决定要验证的系统、重点、项目、可接受标准、方法等，然后制订验证方案，实施验证。 93.物料产品运输应满足其质量要求，对运输有特殊要求的，应进行确认。问题： 1 ）对于物料的运输条件是否由供方提供资料，是否可通过质量协议等要求管控？答：由企业根据自己的情况与供货商商定，不排除质量协议。 94. 请问压差计这样安装对吗？即压差计测量的是C级与D级区之间的压差，而不是连锁风闸与D级区之间的压差。 答：如是物料气锁，安装在1和II的位置均是可以的，也可以安装在气锁以内，但要注意二点：一是通气软管的连接方式，使它能够反映出二个区间的压差；如果装在气锁中间，则控制的限度值要作调整，因为通常情况下，这是个压差梯度关系，气锁间本身是有送风的，它的压力值在D级与C级之间。 95. 产品说明书中规定了储存条件，如避光、低温（如2-8℃以下储存）等，是否要求其生产条件也应当与这个要求保持一致？ 答：不需要，因为产品加工的时间很短，而成品的储存期却很长。况且，储存条件要经过加速及常规储存条件的考察，才能最终确定。 可以冻干产品为例来说明，产品要求避光、低温，实际生产时，药液是在常温下配制的，经除菌过滤以后，即进入冷冻干燥阶段，冷冻时可达零下50℃，此后温度稍升高，在高真空下一次干燥，再进入二次干燥阶段，此时水分很少了，温度基本是常温了。冻干的这些生产条件，与产品长期储存条件完全不同。 96. 无菌原料的取样室按2010版GMP是宜设置在无菌注射剂车间，还是应单独在仓库设置？ 答：可根据企业的实际情况来定，我国规范通则第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。并没有必须设在库房的规定。 据悉：有人认为必须单独设置在仓库，建立独立的人流、物流，取样工具、容器与无菌工衣则从车间B+A环境下密封后转运到仓库。例：XX药业公司的粉针剂（头孢）车间在国家GMP认证检查过程中要求头孢无菌原料取样室必须设置在仓库，否则不予发证。 企业认为：上述观点不符合规范的条款，取样间设置在粉针剂车间内部B+A环境下更为合理，因为它们的无菌取样，约每个月只取1-2次样品，取样间利用率太低。而且无菌原料所需工具、容器、无菌工衣均在车间B+A环境，需要转运至库房，取样间的设置使HVAC运行成本大大增加，操作及污染风险也大为增加，如放在车间，既经济，又合理，而且符合规范六十二条的要求。 还有一种意见认为，取样间设在生产区，就是允许未经检验合格的产品放在生产区，有混淆及差错的风险，不符合GMP。这种担心也是不必要的，因为取样间是QA/QC管理的，可在生产区设单独的区域，房间还可上锁，另可规定其它管理措施，使生产人员无法接触取样间的物料。 97. 制剂企业所使用的原辅料的持续性稳定性考察如何执行？ 答：我国规范有多个条款更提到了稳定性考察，但均是制剂/成品的范畴。制剂企业所用的原辅料在定期的工艺验证中，已进行了3批的稳定性考察。新药、仿制药首次生产的前三批工艺验证所涉及的原辅料与制剂应进行稳定性考察。在投入正常生产运行后，没有必要对原辅料作稳定性考察。 有人认为：制剂企业所用的原辅料也应每年进行持续性稳定性考察。这样做实际是补做仿制时遗漏的工作，已不是GMP的范围。在已有生产经验情况下，对原辅料做大量稳定性没有法规及科学的依据，而且大大加重了企业的负担，建议出现产品质量风险时，通过风险分析，对相关的原辅料作考察，而不要盲目扩大范围，对所有的辅料进行稳定性考察。 98. 注射用水的用水点，一定都要加换热器冷却吗？ 答：这要根据设备及工艺要求来定，没有必要都安装。通常LVP或SVP等，只有少数使用点需要。请参考ISPE第4卷《蒸汽及水系统》。 99. 称量间如何设置，才能保证不污染其他区域？ 答：这类措施，以下面的示例图加以说明：整个房间相对负压，通常设单独的HVAC机组，有A级送风，同时侧面设工艺除尘（中效过滤器）等。送风不宜过大，不得影响称量的准确性。 100. 2010 版GMP第110条中：“应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。”执行中，适用的方法有哪几种？ 答：条款的本意是对每一包装进行鉴别试验，避免差错，欧盟对此有专门的规定（见欧盟GMP附录）。具体方法，可取拉曼光谱法，也可取化学、仪器法进行鉴别。拉曼光谱适用于有机化合物。 101. 产品单批量很小，最终采用针头滤器过滤，需对针头滤器做那些验证？或用其他方式解决最终除菌的问题？ 答：我们不知道产品的特性，也不了解产品对过滤器的适应性条件，如有效过滤面积有多大，药液的生物负荷情况如何等。但可提一原则标准：除菌过滤器应能达到7个对数单位下降的水平，即LRV＞7。其它过细的技术性问题无难以解答。 102. 产品质量回顾分析中可以提出再验证，设备再确认如何体现？ 答：1、设备再确认的概念只是按设备说明书的要求，对设备的系统检查，设备功能不好或有大的变化，当然数据就不可靠了，这适用于制粒、干燥、混合、压片、胶囊填充等等 2 、HVAC系统中高效过滤器的检漏也属于再确认的范围 。 3 、再验证基本则只局限于灭菌柜及灭菌程序/工艺；水系统通常都只需要进行年度数据分析回顾，看是否稳定在受控范围。 103. 1 、新版GMP要求每个生产批量均有经企业批准的工艺规程，是否将小试、中试和大生产的所有生产批量的工艺规程都单独制定吗？ 2 、“每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据”， （1）配制量批与批之间存在差异，会出现批批做工艺验证的情况，可否将工艺验证进行为一定配制量范围内的验证？ （2）车间在日常生产时出现的配制量只要在这范围内，可否不用再次进行工艺验证？（比如只进行最大量和最小量验证） 答：1、在欧美是这样的，他们的审批主要是研发和放大。中试规模如与在生产大体一个数量级以内，即可批注册，但正常生产线需验证后，产品才能上市（只要备案，不再单独报批）。 2 、目前，我们国内不是这样掌握的。要求在生产设备上做就，也没强求全批量，因为我们生产的几乎全是仿制品。我们不需要将小试及中试去做单独的工艺规程，因为小试和中试的不确定因素很多，根本不现实，也不必要，欧美也没有这种要求（他们要求有详细的总结材料）。 （1）将工艺验证作为一定配制量范围内的验证是合理的。不需要因批次量有点小变化就要求做验证并要求稳定性考察。 （2）一般最大及半批量是比较现实的，但这取决于工艺的复杂程度，不要说死了。 我们还是要学习好风险管理，而它的基础是产品和工艺知识，现提的问题是仿制过程中“知其然，却不知其所以然”，应摆脱从母版找答案的思路。 104. 关键设备与主要设备的区别？ 答：这要看对产品质量的影响程度了，按影响大小排列。它需要根据工艺和设备的知识来判别。但总体说来，这二种设备对质量都有较大影响。 105. GMP要求加入印刷包装材料的实样或复制品，如果加这个包材经常变更，那么工艺规程也要经常修改？可以不修改工艺规程吗？ 答：可在工艺规程的变更中说明，一般不需要重新将工艺规程打印一遍。 106. “应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。” 咨询采取何措施，如何实施？ 答：1、这其实是从偏差查起的，出现了污染和交叉污染的问题，找根源，然后评估措施的可靠性和有效性； 2 、有经验的人，在车间走一下，看设备安装就能了解可能有风险，这是一般条款难以解决的问题。 107. 由集团公司的其他分公司提取的原料，在分公司已经进行了留样，制剂公司可否不对其进行留样？ 答：这要看集团公司的管理系统的可追溯性，还是视情况而定，如集团公司在国外，而生产工厂在国内，应留样；如二者就在一个大院，那就不必了。 108. 对于“委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督”，这一点如何做到？ 答：这只有在企业之间，或企业与一般院校之间才可能。如是官方机构，体制上不可能做到。 109. 除“有证据证明退货产品质量未受影响外，因质量原因退货和召回的产品，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其他批号时，应同样处理”。如果客户将销售计划报错，产品发到客户后，无法进行销售，拒绝收货要求退回公司，或者发车皮时，由于车皮装载量受限装不下，必须退回公司。这两种情况是否需要按退货方式处理？是否需要对质量进行重新检验确认？ 答：有证据表明符合运输要求的，可不作检验，但要检查一下是否有破损。 （二）附录（FL） 110. 通过现在的正负压联合检漏的方式检漏后，是否还需要逐支检漏？ 答：按规范要求，安瓿需作检漏试验，在正、负压试验操作后，逐支目检是检漏试验必要的组成部分。 111. 若对罐内壁清洁后的最终清洁水的检测，TOC、pH、电导率均合格，能否认为残留物限度是在可接受范围（中药注射剂）？ 答：不能一概而论，残留与具体产品生理活性相关，而TOC、pH、电导率并不能确切地体现这一关键要素，应对清洁验证作风险评估。可参见美国注射剂协会技术报告TR29-1998。 112.有的中成药在标准中规定了辅料的种类及固定用量，但实际中药浸膏是有一定波动，导致成型差，在实际生产中可以调整辅料量吗？ 答：中成药使用的浸膏是按照处方投料的，特别是复合型处方，浸膏的制备收得率肯定是有一定的波动的，但是有一定的范围，若超出规定的范围将直接影响制剂的质量，所以不应当用调整辅料配比的方法控制收率的波动。 113. 从B级区到D级区的器具退出通道的缓冲间是设置一个还是二个，该缓冲间是按什么级别管理？ 答：准确地说，B级区到D级区间不是缓冲，而是气锁，B级区到D级区或C级区，器具退出只设一个气锁。 114. 在洁净区中，B+A，C+A，D+A，这三个级别中的A级有何区别，均检测或控制哪些项目？ 答：我国无菌药品附录的制订，参照了欧盟、WHO及PICs的要求。在无菌操作的B+A中的A，称A级，我国规范有明确的要求。在非无菌的C+A，D+A中，A称作A级送风，PICs PI032-2对A级送风，有以下明确的界定： ◇静态要求：轧盖机送风，轧盖机运行/不传输小瓶和铝盖，且无操作人员操作条件下测试； ◇检测非活性尘粒，并符合A级要求。探头应位于过滤空气的保护点上方。 ◇做烟雾试验，…证明对瓶子的有效保护，是背景环境空气不干扰的保护区 ◇应有气流速度的限度标准并说明理由。 115. 针剂在线灭菌时： A ）呼吸过滤器如何保证达到无菌保证要求 B ）滤芯在灭菌浸湿后，通气效果变差，如何处理有效。 答：呼吸器过滤器是可以作SIP或离线灭菌的，它的要求取决所使用的目的。如纯化水贮罐上用的呼吸器过滤器可采用离线灭菌法（没有必要设在线灭菌），也可采用下图所示高效过滤器主动送风的形式，在任何情况下保持贮罐的正压状态。 冻干及其它无菌生产设备上的疏水性过滤器的灭菌，通常采用电加热或压缩空气吹干的方法使其保持运行状态，但是不同的情况有不同的处理方式，具体可以按供货商规定的要求处理。 116. 隧道烘箱装载试验怎样保证温度探头进入小安瓶，如何测定？ 答：题目并没有说明是干热灭菌还是去热原的目的。如是干热灭菌，可根据不同情况采用不同的方式，例如，将规格相近的西林瓶，瓶壁比安瓿厚，具有更强的挑战性，来替代安瓿；也可将3个安瓿扎在一起，将探头置于3 个瓶中间的位置。取得热穿透的数据。如果用细菌内毒素进行挑战试验，那么，它的效果能将生物指示剂下降100个对数单位，参见美国注射剂协会技术报告TR 0381 第6.3.1节），细菌内毒素试验成功后，不必再考虑干热灭菌的验证了。 117. 两级过滤，是指直接串连两个滤器，还是可以先过滤至下一个密闭容器，再转运至分装点进行第二次过滤？ 答：向你介绍一下情况吧，英文Redundant可能与你提的问题相关。Redundant可理解为双保险的、增强安全作用的…..。在美国注射剂协会技术报告TR 26中提到：….当一个损坏时，另一个可确保药液的无菌….。这二个过滤器不管哪个，只要有一只完好，另一只有问题时，可不必将药液全部重新过滤，这个命题存在的前提是每一只过滤器前的微生物负荷都在控制限度内。 然而，特殊产品可能会采用特殊的方法处理，有的产品只能用0.45um过滤器过滤。所提问题不够明确。我国规范无菌药品附录中，建议在靠近灌装点再安装第二只过滤器的意见，请考虑这一建议。 118. 灌装时间小于4小时，监测沉降菌是否也一定要放够4小时？ 答：不需要。拟对这样的提问方式作一些建议性说明。沉降菌只是监测工艺过程中环境是否受控的手段之一。既然生产工艺已经结束，你再将沉降碟放在那里，那就有点偏离目标了。更重要的是，你应当定期进行趋势分析，从大量的数据中，来看你的工艺环境是否处于良好的受控状态，这包括沉降碟和其它监测数据。如有不良趋势，应找出原因，及时采取纠偏措施。 119.提取浓缩生产线清洁验证清洁效果的评价可否将终洗水通过紫外作吸收度的测定来控制？ 答：按照提取采用的溶媒作为基础，可以采用最终液体作为指标物质相适应的仪器进行检测，但是应该注意仪器的检出限与清洁效果相适宜，同时要做方法学验证。 120.大容量口服液塑料瓶瓶子如何清洗消毒？ 答：大容量口服液塑料瓶是可以采用机器进行清洗的，但是是否能够承载消毒或者灭菌的温度关键决定于瓶的材质，如果采用PP塑料瓶可以满足工艺需要高温消毒；PP塑料瓶是使用 ASB吹瓶工艺经二轴拉伸后，改变 PP内微晶体基础构造的定向面，能提高PP瓶的透明度、强度、硬度和光泽。 121. 不同洁净级别差压梯度如何进行有效控制？ 答：气锁的设置与贵公司的品种及生产布局的具体情况相关。品种不同时，所采取的方法也存在差异。可参见ISPE 2009 第8.3.3节及WHO的HVAC附录等资料。 122. 法规规定“防止倒灌”，对配液罐可否采用正压保压取代“空气阻断？” 答：请问，当你投料时，如何保持正压？ 空气阻断条款的制订有它特殊的历史背景，七十年代欧美发生了严重的药难事件，直接原因是大容量注射剂的污染，技术原因是多方面的，但生产设备直接接入地漏则是十分重要的原因。FDA组织了特别调查组，经仔细、严慎的调查采取了这一应对措施—空气阻断。 欧盟无菌药品附录第50条、WHO 无菌药品第11.6条及我国规范无菌药品附录第29条均有明确规定。空气阻断成为美国工程师协会及卫生工艺设备中确定的国际标准已有很多年的历史。法规的要求体现了对风险的特别关注，我们对此法规的要求切不可等闲视之。正压保持的做法，不大切合实际。 123. 大溶剂注射液灌装室按C+A配置，A级采风可否直从侧上方直接采C级室内风？ 答：侧上方是一个不明确的提法，难以回复。一般说来，当灌装机比较小时，单向流由设备自带，但是采风的位置不能低于回风的位置；当灌装机比较大时，则可能从机组的风管直接取单向流设计方式。后一种方式正趋主导地位。这样的技术性问题，不是由GMP来规定，GMP只规定要求，却不规定实现目标的技术手段。 124. 非最终灭菌产品的生物负荷受控时，是否可不做起泡点试验？ 答：生物负荷和过滤器的完整性是二个不同的问题。过滤器的完整性是除菌工作的前提条件，当然还可以采用过滤器说明书规定的其他方法证明过滤器的完整性。据专业人员介绍，如果过滤器面积小于0.2平方米时，扩散流较难测试；过滤器大于3×20英寸（152.4平方厘米）时，起泡点不容易测试。但这些技术细节不可能由GMP来规定。关键是产品的生物负荷有多大？你药液的表面张力是多少？即产品泡点的选择，你采用哪些手段不降低污染，以及你作的起泡点试验是否已与微生物挑战试验建立了相关性。如果没有建立起这种相关性，那么，起泡点试验合格与否并不能说明除菌过滤的有效性。 125. 过度杀灭LVP，玻瓶、胶塞是否可不单独灭菌？ 答：众所周知，大容量注射剂的玻瓶、胶塞是与产品一起灭菌的，软包装的情况相类似。由于胶塞与瓶口的密封部位较难灭菌，有些企业采用将胶塞单独灭菌的方法，但这并非法规的强制要求，最终要靠验证数据来说明。 126. 小容量注射剂灭菌柜热穿透实验怎么做？ 答：如是安瓿，可采用同一装量规格的西林瓶替代，以方便插入温度探头，西林瓶壁要厚些，如果Fo达到了要求，可推断安瓿的热穿透也达到了要求。这只是示例说明，并不排除使用小的无线温度探头的可能性（参见413题）。 127. 药液经除菌过滤并于105℃灭菌，灌装是否可在C+A？ 答：按规范原则，应在B+A完成灌装。 128. 无菌服的样式有什么要求？能否提供正确的更衣标准？一些培训视频比较繁琐。 答：规范已有比较详细的要求，无菌生产的B+A的工作服必须灭菌，每次进入应严格更衣；对可最终灭菌的产品而言，洁净服不一定要灭菌，且一般每天更换一次即可。 129. 直接接触药品的硅胶管如何灭菌？是否有使用寿命上的要求？ 答：通常均采取湿热灭菌，在脉动真空灭菌柜中完成。使用一段时间后，硅胶管会出现老化现象，这与品种及灭菌次数有关，其使用有效期应由企业自定。 130. 无菌药品的生产设备是否有统一要求标准？ 答：国际上，无论是FDA、欧盟、日本或WHO的GMP中，只提出目标，对实现目标的技术手段不作规定。因此，无菌药品的生产设备不是在GMP中有技术性规定，但它们会符合国标或国际技术标准或行业标准的要求。 131. 无菌分装（头孢类）的原料通过B级区采取何种灭菌消毒方式？用擦拭臭氧消毒是否可以？ 答：GMP并没有规定采用何种方法，目前主要是采用擦拭法。臭氧法消毒时间比较长，且影响因素较多，并不理想。国外采用汽化过氧化氢是一种发展趋势。不管采用什么方法，都应通过适当的验证，证明经处理后的表面，达到了无菌药品生产可接受的限度。 132. 无菌分装（头孢类）的原料在拆分投料后不为整桶投料（如5kg/桶原料按工艺处方，拆分后应投料8.56kg）剩余原料退库还是在下发批生产指令时按整桶原料投料进行分装？ 答：按批的定义去处理，原则是被分装应是同一批的“无菌原料药”；不应将不同批的原料药，在同一批分装中合并成分装的一个批号. 由于拆包装后，再密封-再拆包装易导致污染的风险，而分装过程中又没有其它操作，从保证产品无菌角度来讲，退库并不是理想的方案，如果在报批中将分装量设成一个范围而不是一个固定的数字并获得批准，剩余原料也可不作退库处理。 133. 过滤系统终端过滤芯的完整性测试试验一定需要在线监测吗？而压缩空气系统、制氮系统的滤芯如何测试和清洁？ 答：GMP并没对此规定，有条件时建议在线监测，但这不是强制要求。与液体除菌过滤器不同，压缩空气系统、制氮系统除菌过滤器的滤芯可按供货商提供的方法进行测试，定期检查；其前道其它用处的过滤器（例如去除油雾），均应按工艺要求及供货商要求处理。参见美国注射剂协会技术报告No 40. 134. 空气净化系统的加湿蒸汽必须使用纯蒸汽吗？经清洗灭菌后的胶塞用无菌袋进行转运，其无菌袋如何证明其无菌性？ 答：为防止工业蒸汽中胺、肼、醛类对产品的不利影响，国外通常采用纯蒸汽加湿。如能证明工业蒸汽对产品无不良影响，也可使用工业蒸汽。 胶塞如用呼吸袋密封后灭菌，其灭菌过程需验证，呼吸袋和胶塞是一起灭菌的。至于转移过程是否可能出现污染，取决于操作方式，气流方向等因素。 WHO 6.5 中提到：如果被灭菌品不是装在密封容器中，则应使用合适的材料将其适当包扎，所用材料及包扎方式应有利于去除空气和蒸汽穿透并能防止灭菌后被污染…，也可使用特别设计的，既可进蒸汽，又可排除空气的可湿热灭菌不锈钢容器。我国规范无菌药品附录第七十一条，也有类似的要求。 135. B 级的无菌服经清洗后进入灭菌柜，需要在无菌服灭菌后从灭菌柜拿出时在灭菌柜的出口处加A级保护吗？ 答：规范没有规定。但应按我国规范无菌药品附录第七十一条要求，防止污染。有些企业的脉动真空灭菌柜设定在室温条件下卸载；另一些企业在B级区一侧卸载时，B区室温在25℃左右，但卸载温度过高（如65℃），温差达40℃，因B级的微生物指标在10个菌/立方米，有可能因高的温差导致非密封装载的再次污染，因此设单向流。因此，规范虽然没有技术性规定，仍应注意防止再次污染的措施。 136. 小容量注射剂（Fo<8）在线监测是否必须含有浮游菌的检测？ 答：远程监控主要用于微粒（悬浮粒子）的测试，欧盟无菌生产（aseptic processing）要求A级区采用，必要时在B级区也采用，并没有指浮游菌的在线监测。 WHO 无菌药品没有规定悬浮粒子远程监测的要求。我国规范无菌药品附录第十条（二）中提到：…A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。…可流通蒸汽灭菌的小容量注射剂，由于空气中出现孢子的概率较低，且其耐热性一般比药典提议的生物指示剂要低得多，因此，这类产品无菌保证水平通常会高于单纯的无菌生产产品的水平，在国际上Fo不是无菌的合格标准，微生物污染概率低于百万分之一才是无菌合格的标准，（Fo<8）而污染概率低于百万分之一的产品，仍可作为无菌产品论处。我国的监控要求，应由国家局解释。 137. 自净时间测试。如：C级做自净最差浓度应达到正常的多少倍？A、B、C三个级别是否需要做自净？ 答：ISPE HVAC指南认为，自净时间比换气次数更能说明HVAC的净化能力，所谓自净时间，通常是指0.5微米悬浮粒子下降二个对数单位所需的时间，ISPE HVAC-2009 P253页对此有计算公式。由于A级区换气次数可达650次/h，~5秒钟即使被保护区域的气体更换一次，因此不测试自净时间，只测风速；其它级别可以测试。此外，应注意，洁净区有环境监控计划，而且要求动态测试，如环境监测的结果证明环境始终处于受控状态，再去谈自净时间就没有实际意义了。 138. 冻干粉针轧盖间设计为C+A时，轧盖间人流通道可以跟C级人流通道公用吗？如轧盖在B+A完成时，是否必须设单独的轧盖更衣间 答：既然同在一个C级区，应可以共用，但要注意有适当的抽风装置/合理的气流方向，轧盖间对灌装间不应有正压。 139. B 级的人流通道可以通过C级人流通道吗？ 答：无菌操作区及其辅助区的设计有多种形式，要根据具体情况分析它的合理性。一般说，进B级区，前段为C级，进入B级区的最后一间静态应达到B级的要求，可参照此原则去判断设置的合理性。 140. 大输液生产过程中罐装及管路的批次清场有何要求？批与批之间必须在线清洗吗？ 答：这是一个比较现实的问题，清洗的目的是什么，要解决什么问题？因为清洗后，贮罐及管路等会有部分积水，除非你用压缩空气或氮去吹干，否则会影响下批初始产品的浓度，清洗需要操作时间，也会造成浪费。因此，如是批-批（同一产品、相同浓度及包装规格）的连续生产，可能不作清洗，也可能只需要简单的清洗（只清洗贮罐），这要看产品是否容易分解、长菌或其它对产品质量可能的不良后果。换言之，应根据风险评估的结果作出决定。 141. “灭菌冷却用水要确保无菌，并确保其经过除菌过滤或灭菌”，有何好的办法对冷却水进行无菌保证的监控？ 答：在美国国外喷淋灭菌柜可采用软水，灭菌过程中，水与产品一起灭菌，一起冷却，微生物污染问题在工艺过程中自行解决了。国内许多大容量注射剂的过热水灭菌柜，安瓿喷淋灭菌柜，冷却用水采用纯化水，它是与产品一起灭菌的（见图），不需要担心冷却用水的无菌问题。另有少数蒸汽及空气混合灭菌柜（SAM），在冷却阶段采用加氯的纯化水加速装载的冷却，需要控制冷却水的微生物。限度一般在WFI的微生物水平。冷却用水量较大，通常不采用除菌过滤的方式。 142. 大输液产品只靠灯检目测的方式检漏可以吗？对于软袋的检漏有何好的设备、设施？ 答：问题的关键是对产品容器-密封件的完整性（可靠性）要进行验证，FDA 1994年 Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products（人用药品及兽药厂上报灭菌验证文件指南）对此有明确规定。我国《药品生产验证指南》2003第四篇也有详细阐述。产品容器-密封件的完整性经验证后，在日常生产中还要采用目检法抽检，但不得采用具有破坏性的真空法去检漏，软袋更是如此。可采用高压放电等方法检漏，但长途运输并不能保证100%无渗漏，因此，软袋通常还采用外袋保护（防止氧化及渗漏），发现渗漏品即不再临床使用。 143. 用于塑料瓶气洗的终端压缩空气滤器完整性实验如何做？怎样才能有好的办法检测到滤芯漏了？ 答：GMP 附录1 无菌药品 第四十二条 进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。请注意，气体过滤器的截留效率比液体过滤器高出10~100倍。国际上，将气体过滤器分为3类： ◇直接与无菌产品接触（如：无菌灌装中使用的压缩空气） ◇不直接与无菌产品接触（如：发酵过程通气过滤器） ◇降低微生物负荷(微生物污染水平)（如：HVAC中的HEPA=高效过滤器） 所提塑料瓶是用于无菌药品还是非无菌药品生产不明确，这里分别说明一下。如是无菌生产（如冻干），冻干腔室和工艺用气体除菌过滤器是做在线灭菌的，但通常不是每批进行在线灭菌，其完整性也不每批检测，而是定期测试，这样做的风险是--如后一次测试证明除菌过滤器确实损坏，则从上次测试合格后生产到这次测试期间的产品将作无菌不合格处理。为了避免经济的风险，可购买在线完整性测试仪进行测试；如是最终灭菌产品，过滤器实际上可长期使用，定期检查，例如这种检查可以是每半年、一年检查一次，由企业根据实际使用情况及结果进行风险分析，确定检查周期。请参考PDA TR40. 2005. 144. 高效过滤器必须做气溶胶检漏吗？用粒子扫描代替可否？有何好的方法和建议能够确保在第一时间发现运行后的高效过滤器漏了？ 答：在无菌生产的暴露操作区，通常设远程悬浮粒子监测器，可及时发现过滤器的缺陷。欧盟对无菌操作区的B级（与欧盟不同，美国CGMP指南中没有B级的提法，只有动态万级的要求，FDA不要求对5微米的大粒子进行监控），远程悬浮粒子监测只是建议。我国企业可按我国的国家标准《洁净室施工及验收规范》，采用粒子扫描法。 145. 表面微生物、浮游菌除净化系统验证以外，日常也需要监测吗？周期及取样点有何要求吗？ 答：规范十分明确，需要日常监测。可参见USP《1116》及PDA TR1301-环境监测基础。 146. 洁净室温湿度无特殊要求，对于大输液车间来说，有何好的建议和方法来审评及控制温湿度？有何好的评估手段及控制方法以符合GMP要求？ 答：我国规范无菌药品附录第十条（九）有原则要求：应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。LVP均是可最终灭菌的产品，工艺对温湿度的要求不是很高，建议冬天及夏天的相对湿度可在控制在35% 至65%之间。温湿度要求可在HVAC的用户需求中阐明，另可加自控或报警措施，以保证满足生产工艺的要求。 147. 洁净区环境消毒只用臭氧行吗？还需要再用一种消毒剂？ 答：国内许多企业已安装了臭氧消毒器，主要是用于生产环境，起到了一定的积极作用。然而，有一些因素影响臭氧消毒的效果，如环境温度、湿度、粉尘土、设备数量、空气洁净度、杂物堆放比例等。它对枯草芽孢的杀灭效果较差，且对橡胶制品有致老化的作用。现国外正采用汽化过氧化氢法，替代臭氧消毒，国内也可采用此方法进行环境消毒。 洁净区的消毒一般需要第二种消毒剂，至少可以说臭氧替代不了酒精，用于擦拭消毒的目的。在关键的无菌操作区，还有必要采用杀孢子剂，它往往需要与酒精配合使用，否则杀孢子对彩钢板表面会有较大的腐蚀作用。 148. 滤芯的完整性测试必须每批生产前、后都要做吗？非在线检测情况下，有何好的方法来防止安装、拆卸、灭菌后在转移安装时污染的风险？水罐的呼吸器滤芯灭菌后安装环境是一般区，有何好的方法来防止其在安装过程中的再次污染？ 答：我国规范无菌药品附录第七十五条（二）要求，应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。接着在（三）中要求，除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。换言之，我国规范并没有规定生产前必须做完整性检查。附录七十五条（二）中的要求在国际上即为“冗余过滤（redundant）”，采用了双保险的做法。 然而，过滤器如安装有缺陷或有损坏，进行完整性检查能早期发现，从而进一步降低了重新过滤的风险，企业“何乐而不为”？ 水罐的呼吸过滤器分二种情况来讨论，一是纯化水，冷系统，微生物限度指标是每毫升不超过100个菌，过滤器经灭菌后，在接触面用酒精消毒后，即可安装；另一个是注射用水系统，热系统，微生物限度指标是每100毫升水不超过10个菌，也可采取类似方式安装，只不过要注意避免滤芯积水或堵塞，可能需要采用电加热式的过滤器。 149. 可最终灭菌产品C+ A用的洁净服是否需要灭菌？ 答：C级区中有A级送风，这是局部保护的概念，A级送风有静态微粒测试的要求，但无微生物控制限度标准。衣服灭菌与否，可由企业自己决定。企业在实践中认识到，过多灭菌或用臭氧消毒，洁净工作服易掉屑/纤维，对环境反而不利。工作服经清洗后，要检查一下其表面的生物负荷情况，如微生物数超过相应级别的表面微生物限度，则应考虑改进清洗程序，必要时才考虑消毒或灭菌。总之，凭数据说话，按风险大小处理。 150. 纯化水使用回路、注射水系统应采用什么方法处理，以降低系统的微生物污染水平？注射用水及纯蒸汽系统往往会出现红锈，企业是否有必要每年象设备初始钝化那样，将系统定期钝化？ 答：纯化水使用回路，通常可采用中压紫外灯在线杀菌，但紫外的强度要根据流量计算，通常采用30 mj/cm2作为照射剂量值。此外，可根据微生物污染水平的变化，定期采用巴氏消毒法消毒，例如，在80℃以上循环1-2小时。至于注射用水，当停产检修或因故导致微生物超过纠偏限度时，应采用纯蒸汽灭菌。 ISPE第4卷第11.3.13节中专门提到红锈-Rouging问题：在许多水系统，通常是高温…的注射用水及纯蒸汽系统，能看到红锈，它不局限于贮罐及分配系统，在蒸馏水机及纯蒸汽发生器中同样存在。…在某些情况下，水系统运行1-2个月即会出现红锈。在另一些情况下，好几年才会观察到红锈。….红锈是行业中的一种普遍现象。在特殊情况下，一个企业的冷注射用水，在钝化和去红锈的一周后，又会出现红锈。系统曾3次钝化及去红锈，每次处理一周后，整个系统又出现红锈了…。FDA还没有就红锈问题提出书面的意见，来阐述高纯水及纯蒸汽中的红锈现象。“红锈的标准”仍是以符合美国药典的水质标准为依据。可以理解，系统中红锈严重的部位应在系统的高温和汽水分离区，一般企业是不可能对这些部位进行初始钝化的。 红锈产生的必然及反复性，在不影响水质时，没有必要对系统按初始钝化的方法处理。因为钝化并不能彻底解决红锈问题，过度钝化会加大工作量，而且有可能损坏系统。必要时，可在系统使用点加过滤器、定期清洗。也可根据问题的严重程度采用磷酸、柠檬酸、草酸以及柠檬酸铵来处理。 151. 灭菌器（使用山东新华的设备）（器具灭菌、安瓿灭菌）的排水是否也是设有空气阻断？ 答：这是GMP中的要求，以前的灭菌柜是否安装，要按规范的要求去检查。 152. 洁净区水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水与下水连接前，有返水湾，这个返水湾里有水，能起到空气阻断的作用吗？ 答：所谓的返水湾即是水封，只能用以隔离来自污水管中的臭气或其它发酵气体，无空气阻断的功能。 153. 普通传递窗是否有风速要求？设送回风的吹淋式传递窗有风速要求吗？设计时按高级别还是低级别考虑？ 答：普通传递窗是没有送风的，谈不到风速要求，有的企业加了紫外灯，对表面微生物有一定的杀灭作用。参照物料气锁的内涵，它是一过渡区。 有的企业因特殊需要，将传递窗进、出分开设置，但当传输的物料较少时，没有必要分开设置，因为将物料传递出时，通常已在清场阶段，没有产品生产了，少量废弃物传出对产品不构成风险。 吹淋传递窗只有在清净区要求特别高时才考虑。吹淋传递窗的设置通常采用单向流的方式，因此有送风速度的要求，由于传递窗内没有实际生产操作，理论上应在静态条件下达到所进入级别的要求，基本是一个设计要求，因为它比较小，除风速外，静态的其它指标很难测试。 传递窗级别设置的原则，可参见 规范附录1 第三十条 …更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。 154. 无菌工作服样式及相关的更衣程序，有没有更适合中国国情和现状的，操作简单、实用性强的？ 答：按规范要求做。现企业存在的普遍性问题是人员的口罩用不透气的洁净服材料做成，有的还与头罩连一起，反复使用，节约费用。口罩应是一次性的，它的基本功能同初效过滤器一样，能过滤人员讲话时大部分唾沫及呼出的微生物，如采用不透气的材料来做，与设口罩的目的就不一致了。 另有些更衣设置不合理，过于复杂，他们遵循“不跳级理念”。例如进C级区中间多加了一道“穿-脱10万级衣”的更衣间，并要求人员按此要求操作，之后再穿C级衣，没有必要这样做。 155. 对流通蒸汽灭菌的安瓿而言，药液生物负荷的样品应在何处取？无菌操作能否取消最终的流通蒸汽灭菌？ 答：除菌过滤后，当然检不到微生物了，因此，生物负荷的样品是在除菌过滤前取，不加活性炭的工艺可直接取配制好的药液。 流通蒸汽灭菌是WHO及我国规范提到的补充灭菌手段，即使在强化工艺处理的前提下（按无菌生产要求），也不应取消。 156. C级背景下A级（过度杀灭最终灭菌小容量注射剂）是否需要尘埃粒子在线持续监测？ 答：FDA的CGMP指南及欧盟的远程微粒监控，只针对无菌生产的A级区，必要时也可扩大到B级区。我国规范引用了国际标准，没对可最终灭菌小容量注射剂设置持续监测的要求。 157. 如何实现附录1要求的“应有空调机组送风故障报警系统”？高效过滤器必须安装压差报警系统来确定更换周期吗？ 答：HVAC系统可实现计算机系统的管理，报警中是其中的一个比较容易实现的功能，清净区的高效过滤器很多，通常不采用压差报警的方式，而采用恒定送风量自动调控方式，这些均可和有关设计部门在技术沟通后作为设计要求，列入企业的URS。 158. 冻干粉针车间的设计中，洗瓶、轧盖的人员通道是否要单独设置？ 答：如轧盖和洗瓶均设在D级区，进D级区的人员没有必要单独设置，但功能间应分开设置，避免互相干扰。 159. ORABS产品传送带出口及废弃物出口，是否需在ORABS外侧加层流保护？ 答：无菌生产的ORABS，在人员站的部位，因在开机前需要调试，在发生故障时需人工干预，因此，此位置一般也安装单向流。 如是可流通蒸汽灭菌的安瓿，在B级区传送带出口以外如为C级区，因传输带比较窄小，可不一定设单向流保护；如是其它不可最终灭菌品，一般均设单向流保护。废弃物出口应在清场结束时（无产品生产时）处理，废弃物的传出需通过物料气锁。 160. 若无菌灌装设备的传送带在A级与B级之间进行了穿越，这与附录1第36条规定：“除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。”是否相矛盾？灌装密封后的产品由B级区进入包装区时，穿墙处如何防护才能保护B级区？ 答：问题的第一部分，A和B是一个区，属无菌操作区，如轧盖在B区的单独房间完成，传送带均有A级保护，此时的传送带只能消毒而不可能灭菌，这中间不存在高级别区与低级别区穿越的问题。36条的要求是无菌操作区的传送带与低级别区的传送带要分别设置。问题的第二部分：灌装并密封后的产品（安瓿或轧盖好的西林瓶）由B级区进入外包区时通常要局部保护（可以是一个类似RABs的装置，至少是类似A级送风），防止无菌操作区的环境受到污染。 161. GMP—附录1中第77条款规定“熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。”在“药品GMP指南—无菌药品”中指出“限于工业发展的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求100%检漏外，目前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用的尚不普遍，国际上普遍接受基于容器密封系统设计—密封组件生产—密封完成—密封完整性验证的质量保证过程，以证明成品的密封性。”那么对于使用BFS设备灌装的滴眼剂及使用铝塑复合管包装的眼用凝胶产品，可不必执行100%检漏的要求，只按要求进行相应的验证即可，这么做是否可行？ 答：BSF的滴眼剂通常也是100%检漏的。但其它容量较大（如隐形眼镜的清洗液）的则采用抽检法。采用验证手段是十分重要和有益的，但一定的抽检还是必要的。应积累大量的数据，根据数据评估并制订抽样计划。 162. GMP—附录1中第79条款规定：“应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法……”，那么对于滴眼剂产品是否必须进行100%澄明度检查（或灯检）？ 答：原则上说，滴眼剂也是100%检漏的；有的品种是浑悬剂，不是澄清液，此情况下，也有必要对产品的外观缺陷作目检。 163. GMP关于 除菌过滤的相关问题： （1）在新建的生产线上，有多个产品都是采用除菌过滤来保证产品的无菌特性，是否要求每个产品的除菌过滤工艺都通过验证？ 答：不同产品的除菌过滤工艺，均应通过验证。 （2）GMP对于除菌过滤器使用次数是否有规定？ 答：规范规定一个工作日内使用，否则应通过验证，过滤次数应通过验证确定。 （3）GMP—附录1中第75条中的第（2）款规定：“应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。”如何理解“尽可能接近灌装点”？距离多少为宜？第二只过滤器与第一只过滤器空间关系如何？若产品只能在中间步骤对每种物料进行无菌处理或除菌过滤，成品无法进行终端除菌过滤。该如何处理？ 答：距离多少为宜，应根据生产线情况由企业自行确定。这二只过滤器通常是串联的关系（In series）。如产品C由中间产品A及中间产品B分别除菌过滤后制备，则A及B均应遵循规范75条（2）的原则。 164. 若产品的配制中需要使用活性炭（申报工艺要求），配制环境为C级，那么活性炭的称量是否也需在C级背景下完成？ 答：通常在C级完成。 165. GMP对无菌检验背景环境要求何种级别？ 答：应为B级。理由：WHO GMP附录2为 药品微生物实验室规范，要求无菌检查的背景为B级，我国规范规定 “无菌药品附录规定无菌药品生产为B+A”，如果无菌检查的背景比生产区差，那么，无菌检查的假阳性风险增加，将给无菌检查结果的判断带来许多难以想象麻烦，或将符合要求的产品判为不合格，报废产品。 166. 注射用水的循环管路中，需要使用冷水的用水点，对于冷用水点是集中设置使用一个冷却器，还是必须单点配置冷却器，是否有具体要求? 答：如何设置，可由企业根据自己的实际情况确定。在此，ISPE有一些原则，应予关注，有多个冷注射用水使用点并采用集中设置的换热器时，在最后一个用水点后，通常采用一个集中式换热器，将管路中的水再加热到70℃以上，以此强化微生物控制的措施。参见ISPE 2001 第4卷水及蒸汽系统。 167. 对于A/B级区使用的无菌乙醇消毒液，其配制环境、除菌滤芯灭菌、完整性测试、滤芯使用次数都有何具体要求？配制环境需防爆？ 答：滤芯除菌过滤的要求与药液相同，配制环境可在D级或C级。由于稀释的消毒剂不宜长期存放，因此，配制量不宜过大，这样也就避免了防爆问题。 168. 小容量注射剂培养基模拟灌装，最大批量为25000支，企业希望灌5000支培养基，其他灌注射用水，培养基按前中后灌装可以吗？另，灌装后可按公司制剂产品中最低FO值灭菌吗？ 答：培养基灌装的合格标准国际上已达成共识，通俗地说，即是万分之一，因此，灌装5000支偏少了，建议超过1万支，以使模拟灌装有更好的代表性。其它灌装水，灌装水有什么实际意义？你是想将这些水全部除菌过滤，再作无菌检查？须知，这种量大的无菌检查的操作，其污染风险较大，此方法不宜采用。如果经过多次或多年的试验结果表明，无菌生产的无菌保证水平很高，你每次5000 ~6000支均能做到零污染，那么灌装数量可适当减少，但不宜低于5000支。 灌装后不宜按制剂最低Fo去灭菌已灌装的模拟品，然后再培养计数，因为孢子只是在不利于生长的条件下才形成，我们生产环境或人员操作所致的污染菌，基本全是营养态菌/生长态菌，巴氏消毒就将它们杀灭了，你的零污染，并不能说明你的无菌工艺水平很高，产品没有受到过污染。 这是一个有研究价值的问题，你可以做一些灭菌试验，只将污染品收集起来，分离，接种至新的培养基中，作一次流通蒸汽灭菌，再来培养，看培养的结果。它能从反面说明流通蒸汽灭菌的必要性和有效性：一、流通蒸汽灭菌不能取消；二、有流通蒸汽灭菌的无菌生产工艺，与无流通蒸汽灭菌无菌生产工艺，二者风险不同；三、流通蒸汽灭菌，提高了无菌生产的无菌保证水平，也许能达到低于10万~百万分之一的水平。这正是人们所期望达到的目标。 169. 隧道热风循环灭菌烘箱，各段的差压应怎么控制，预热段，高温段1，高温段2，冷却段1，冷却段2，预热段与洗瓶机连接，冷却段2与灌装机连接。灌装室为B级区，洗瓶室为C级区？ 答：隧道灭菌器有三个独立的风机组，预热段设小的抽湿风机，其独立的循环风机的送风速度在0.6米/秒左右；干热灭菌段的风速可高达1米/秒（不加热时）；冷却段，送风速度与预热段相近，总体上希望能形成2.5的正压，且高温段的已灭菌的空气与无菌间的空气间不发生交叉。三个机组的高效过滤器二侧，均设单独的压差表。此设备带自控系统，在一定范围B级与相邻区压差的变化，不影响隧道灭菌器的功能。 170. 灭菌柜验证(湿热和干热)，验证过程中一定有冷点吗? 做了几次，冷点不确定，是设备的问题还是方法的问题? 答：灭菌设备及装载方式不同，冷点可能不同，水浴式灭菌柜相对固定，设计及安装良好的喷淋灭菌柜在适当的装载条件下，可能找不到明确的冷点；但不良的设计及安装可能导致热分布差的情况；SAM灭菌柜也存在同类问题。 脉动真空灭菌柜的冷点在冷凝水的排放口及装载中最容易包藏空气的部位（空气的存在严重阻碍了蒸汽的相变，从而使被灭菌装载升温缓慢）； 总体说来，干热灭菌的温度分布的均匀性总比湿热灭菌柜要差。隧道灭菌器及箱式干热灭菌柜均设有导流器，来改善设备运行中的热分布状态，然而，不同的装载方式对热分布总有较大的影响，尤其是箱式干热灭菌柜。 因此，在验证中，应将装载方式作为灭菌程序的组成部分记录在案，不得随意更改。装载方式的变化或公用介质的波动有可能导致温度分布的变化，在形式上看是冷点不确定。 由于灭菌设备种类很多，工作机理也不完全相同，导致灭菌柜冷点的原因需要根据具体情况通过试验确定。 171. 大容量注射剂药液配制后的过滤，是否必须采用0.22um的过滤器？ 答：与无菌生产（aseptic processing）不同，所有大容量注射剂，均应是最终灭菌产品，过滤药液的目的是降低生物负荷的水平，因此，可采用0.45um，也可采用0.22um的过滤器过滤药液，产品的无菌保证要求是通过灭菌（而不是过滤）实现的。 172. 无菌药品生产中，人员更衣室，是否必须采用进出分开的原则？ 答：更衣室的设定也考虑了风险，对无菌生产的B+A区而言，有条件时，尽可能采用进出分开设置的办法。新建企业基本都采用了这种方式，这样设置的优点在于人员出B+A区脱衣时，他们会脱落头发、皮肤屑等，再次进入无菌操作区时，又重新更已灭菌的无菌衣，但不会将自己的脱落物再带入无菌区，由此降低了污染的风险，换言之，进、出道分开为降低风险提供了有利条件。（参见：规范附录30条….必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置），可见，我国规范附录并没有排除进出由同一更衣系统（不分开）的做法。 可最终灭菌的产品，无进出分开设置的要求。 173. 滴眼剂瓶有无经济，可行性高联动灭菌方法？ 答：滴眼剂无菌要求按照无菌制剂要求，除吹-灌-封线以外，目前没有听说有合适的连续灭菌设备，批次灭菌方式的设备有环氧乙烷灭菌，汽化过氧化氢灭菌。 174. 小容量注射剂灌封后，由Ｂ级向一般区，是否需Ｂ级缓冲？ 答：不需要设单独的送风缓冲夹道，通常可设简单局部“A级保护”，以有利于隧道灭菌柜压差的控制。 175. 小容量注射液联动线验证，是否任何规格安瓿都要做？ 答：规格不同，模具不同，运行速度不同，原则上均应分别验证。 176. 冻干产品的西林瓶清洗机可否采用纯化水？ 答：前道可采用纯化水，但最后一道必须是注射用水。建议全部采用注射用水清洗，最后一道为新鲜注射用水，前二道洗清可用经过滤的回用水，因为温度高时，清洗效果会更好些。 177. 对百级层流的保护可否用风帘？A级区下有人员操作的情况下如何进行有效控制？无菌区是否需要将A级区与B级背景有效隔开，以保证百级层流风向？ 答：1、除生物安全柜以外，通常不可以，因为国内外尚无这样的技术手段，用于实际生产。 2、人员有时进A区是不可避免的，这是国内的装备情况决定的，对策：强化对人员的培训，另要看气流方向，有无明显导致污染产品的风险（FL-1-33条） 3、用垂帘就是进步了，现还有人员不理解，将高效送风视作单向流，98版一直就是这样掌握的。 178. 对在线粒子监测装置有哪些要求？ 答：指示对被保护品的有效保护，但不得干扰操作。 179. 隔离手套系统检漏试验怎么做？ 答：有专门技术，可以查阅隔离操作器的说明书。 180. C级区的主要操作间（如：灌装间）可否设置地漏？ 答：完全可以，而且必不可少，否则你的SIP及CIP如何做？况且你还要对地面进行清洁。 181. 可最终灭菌的水针、大输液车间做工艺验证是否需要做培养基模拟灌装试验？“培养基灌装的数量应当足以保证评价的有效性”，多少数量为宜，冻干粉针车间现生产批量为46000支/批，培养基验证的批量应订为多少？ 答：1、可灭菌产品不需要做培养基模拟灌装。 2、通常要考虑批次量，批次量小了，全部不得长菌；超过了，则一般应接近批次量，或可低一些，不要求一定是全批次量，这还是要看系统和以前的做的结果来定。 182. 培养基模拟灌装中，“应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响”，这一点如何做到？ 答：培养基模拟灌装中使用了大量的培养基，在模拟试验结束后，要做好设备的（配制罐、管路、灌装用具等）清洁，防止残留，因为残留将促进微生物的生长； 此外，当你多取了环境的微生物样品（表面样），如培养基处理得不干净，成了长菌的良好条件，这种事就应避免。 183. “应当根据所灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控”，生产过程中是否需要监控，还是做工艺验证即可？ 答：这是日常监控的内容，也是灭菌基本理论的基础内容，不做是不合理的，不监测灭菌前的微生物污染水平，不知道它的耐热性，就难判断灭菌Fo将微生物下降了多少个对数单位，因此，验证与监控二者缺一不可。 184. 在无菌生产中，工器具的灭菌可否采用流通蒸汽？（ 答：原则上说，接触产品的不可以，而不接触产品的小车，用消毒剂就可以了。一句话，视风险而定。 185. 所有灭菌的工器具都需要进行包扎吗？如：配制桶、管道等。 答：一般均需包轧，主要是因为灭菌后，通常有一个B级的工艺走廊，包轧是避免污染的措施。按WHO的要求，可用专门设计的既能排空气和冷凝水，又能进蒸汽的不锈钢容器。 186. “应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理。” 小容量注射剂的冷却水循环利用时是否要经过处理？ 答：小容量注射剂的冷却水虽然不要求无菌，但应有适当控制，例如达到以纯化水的微生物标准。循环利用应从化学（如因过多的产品破损）和微生物角度上去作风险评估。 187. 在对工器具进行灭菌时是否需要验证其装载方式？ 答：当然，这是灭菌程序中必须规定的内容。 188. “同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。” 过滤器验证都需做哪些具体项目，此处的时限如何理解（是每批还是每班）？ 答：通常可以每班，甚至每天，当然也要根据风险评估来定。 189. 冻干粉针的轧盖室（A/C）与缓冲室(C级)、走廊（C级）这三个房间压差如何设计？ 答：轧盖间（A/C）保持相对负压，现有专门的轧盖机，设单独的抽风；轧盖间稍有负压即可（走廊稍有正压）。同一C级区内，不需要设压差表。因冻干加胶塞是在冻干机中完成，此区域为分开的B+A区，而轧盖在C区，且有相对负压。轧盖过程中产生的非活性微粒不会对产品产生风险。 190. 如何将灭菌监控探头至于冷点，而不影响操作？一套监控探头、一套记录采用双芯探头是否合适？ 答：先要做热分布，然后做热穿透试验才能定，监测探头的数量及分布，要根据灭菌柜的结构、运行方式、装载情况以及调试的结果，才能考虑监控探头及记录探头的位置及数量。现灭菌柜的形式比较多，蒸汽灭菌柜冷凝水的排放口通常是冷点，其它形式的灭菌柜，要根据具体情况来定，有的灭菌柜是没有明确的冷点的，例如过热水旋转灭菌柜，产品中找不到冷点。所提问题不够具体，建议参阅PDA技术报告 TR 01及TR4801. 191. 层流车是否按相应洁净级别进行监控？ 答：首先要验证，在日常运行中，还需要适当监控。 192. 在线监测如悬浮粒子监控除了分装过程，其他如准备、清场过程是否也要监控？ 答：生产操作时要监控，准备时可能需要，但清场时完全不需要，因为生产已结束，没有产品的风险可谈。 193. 车间洁净级别变化，如对B+A级作了调整要进行验证，作为首次验证还是作再验证处理？ 答：如洁净区的HVAC送、回风作了调整，或局部A区大小作了调整等。要根据调整的情况制订验证方案进行验证，是否与初始验证相同，则要看调整的具体情况，不宜含糊地提是否属再验证处理。 194. 对于水针联动线洗瓶连续进瓶（利用传送带），灌封连续出瓶应该如何设计？是否必须设置气锁（缓冲间）？如何控制？ 答：可最终灭菌产品与非最终灭菌产品的风险不同，设置也不同。 灭菌程序Fo大于8的产品，属最终灭菌产品，一般可在C+A实现灌装，并完成密封，如有轧盖操作，轧盖不需要A级送风。由于C级对灭菌区保持比较高的压差，从C级区往灭菌柜的传输带不再需要设A级送风保护。如不是传输带的方式。物料传送可取物料气锁的形式。 对非最终灭菌产品而言，也有多种不同的方式处理。通常的做法是在B+A灌装，但轧盖则可在C+A或D+A完成，此时，传送带均有A级送风保护；不需要轧盖的安瓿，可在产品出B级区至接受区位置设一小的类似单向流的设置，这样的设置有助于隧道灭菌区的稳定运行并有利于防止倒瓶。 195. 水针配药系统，如果使用在线称量（在线称重），如何定容（确定配制量或配制体积）？ 答：首先须对称重系统进行校准，然后通过验证，每个品种均应做比重的测试，以使产品符合注册批准的要求。经验证确定相关参数（温度、总体积等）后，不一定每批设药液比重测试/或含量测试的中间控制项目，以决定最终定容的加水量。这还要看企业的实际工艺情况来定。 196. 无菌制剂的液体过滤的相容性及微生物挑战可否在第三方做，对第三方的要求是什么？国内哪家机构有资质？国外（如颇尔、密理博）可以吗？ 答：相容性试验应在研发阶段完成，由于历史原因而没有做过此试验的，应设法补做。微生物挑战试验，可委托颇尔、密理博等公司作。如是产品相同，或有现成资料，由这些公司供货时，他们所提供的相应证明，即可予以认可。 197. 对于软包装的大容量注射剂灭菌所用蒸汽，如果不选用纯蒸汽，除了考虑锅炉的添加剂和产品的密封完整性外，还需考虑哪些因素？ 答：为了减少蒸汽及其冷凝水对碳钢管路的腐蚀，工业蒸汽的冷凝水是碱性的，pH约在9.5~10.5。灭菌过程中，软包装膜聚合物分子之间的间距有可能比常温下增大近千倍，因此尽管容器是密封的，仍应在研发阶段考察工业蒸汽添加物对产品的影响。通常软包装不采用工业蒸汽灭菌。如采取过热水灭菌，则水可以用软水或纯化水，蒸汽走换热器的夹套，蒸汽质量对产品不构成风险。 198. 目前的软包装大容量注射剂有无有效的在线检漏方法？ 答：国内尚没有适当的在线监测仪器。 199. 任何设备均需用机油进行润滑，对于存放在B级区的设备如何进行润滑？润滑的机油如何进行灭菌？ 答：与产品直接接触的设备需要灭菌，例如注射用水的泵，是以注射用水作为润滑剂的，不需要其它润滑油；许多带下搅拌的配液罐，也不加润滑剂，设计加工好的磁力搅拌器，在运行过程中，转子与定子之间几乎是没有接触的。 所提问题没有指明什么设备，原则上，我们应避免质量风险管理的误区，即将风险理想化，将零风险作为生产运行的实际目标。在PDA TR54号报告（药品及生产制品生产的风险管理）中，有一个定义，称之为“合理接受限”，需要兼顾风险可接受的水平及经济的可行性。英文为ALARP，即As Low As Reasonably Practicable ，含义是合理降低风险，措施切合实际。如果设备与产品完全不接触，那么，就没有必要考虑润滑剂的“无菌特性”和所谓灭菌的问题。 200. 无菌检验时，是否需要动态监测浮游菌？ 答：规范对此不作呆板的规定，检验与生产运行情况有所区别，原则上讲，测试不得干扰操作。为了监控无菌检查的环境状况，可采用动态测试法，但不一定是每次试验均要同时测试浮游菌，沉降菌、表面微生物等。企业应制订环境监测计划，保证无菌检查的环境受控。参见PDA 技术报告TR1301-《环境监测基础》。
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