▎药明康德内容团队编辑

随着生命科学领域的研究进步，细胞与基因疗法的研发得到了越来越多的关注与重视。在为患者提供多样治疗选择的同时，该类创新疗法也促使医药行业的融资交易持续升温。据不完全统计，近1个月内，罗氏（Roche）公司以超60亿美元布局细胞和基因疗法。细胞疗法方面，昨日，罗氏旗下子公司与Adaptimmune Therapeutics达成总价值可能超过30亿美元的合作，治疗多种肿瘤适应症；基因疗法方面，罗氏分别就亨廷顿舞蹈症（HD）、神经科学和罕见疾病适应症达成1.9亿美元和30亿美元的合作。下面让我们共同进行回顾与盘点。

1、超30亿美元！基因泰克携手Adaptimmune开发同种异体细胞疗法

9月7日，癌症细胞疗法研发公司Adaptimmune Therapeutics（以下简称“Adaptimmune”）宣布，已与罗氏公司旗下基因泰克（Genentech）达成战略合作和许可协议，开发和商业化同种异体细胞疗法，治疗多种肿瘤适应症。根据协议，Adaptimmune公司将获得1.5亿美元的前期付款，并且有可能获得超过30亿美元的研发、监管和推广里程碑付款。两公司的合作一方面是联合开发靶向5种癌症相关靶点的同种异体T细胞疗法，另一方面包括开发个体化同种异体T细胞疗法。在这两个方面，Adaptimmune将负责利用其诱导多能干细胞（iPSC）衍生的同种异体平台产生T细胞（iT cells）开发临床候选物，基因泰克将负责T细胞受体（TCR）和随后的临床开发和商业化。

iPSC的特征在于它可以像胚胎干细胞一样几乎无限制的增殖，而且可以成功地被分化为淋巴细胞，从而为生产T细胞，NK细胞等细胞疗法提供了一个可再生的细胞来源。这一特征解决了原代细胞来源有限，扩增程度有限的挑战。此外，iPSC细胞在体外易于接受基因工程改造，这让它们有潜力可以接受多轮的基因编辑，转基因导入等基因工程优化步骤，从而增强它们的效力、持久性和应用范围。相比之下，原代细胞接受多轮基因工程改造的潜力有限。

▲从血液细胞生成iPSC，然后制造细胞疗法的过程（图片来源：参考资料[2]）

2、罗氏子公司Spark与NeuExcell达成研究合作，为亨廷顿舞蹈症开发新型基因疗法

9月7日，NeuExcell Therapeutics（以下简称“NeuExcell”）和罗氏子公司Spark Therapeutics（以下简称“Spark ”）宣布了一项基因治疗合作协议，旨在为亨廷顿舞蹈症（HD）患者开发一种安全有效的治疗方法。根据协议条款，Spark将获得NeuExcell专有的神经再生基因治疗平台的使用权，NeuExcell的研发团队将与Spark密切合作以推进该计划。根据期权许可，NeuExcell将获得约1.9亿美元的预付款、许可费、研发和销售里程碑付款以及产品特许权使用费。根据本协议，Spark享有NeuExcell的HD计划的全球独家授权许可。

HD是一种无法治愈的遗传性脑部疾病，由第4号染色体上的单个缺陷基因引起。由于该疾病影响大脑的不同区域，因此会影响运动、行为和认知功能。HD患者行走、思考、推理、吞咽和说话会变得越来越困难，最终将需要全职护理，另外，与HD相关的并发症通常也是致命的。

NeuExcell联合创始人兼首席科学顾问陈功教授表示：“既往普遍认为哺乳动物的成熟神经元不能被替换，因此脑部疾病的治疗方法往往侧重于减缓疾病的进展。NeuExcell可能已经找到了再生神经组织的新方法。我们的神经再生基因治疗平台是基于转录因子介导的转分化技术而构建。该平台旨在将内源性胶质细胞原位直接转分化为功能性的新神经元。这些胶质细胞围绕着神经元，并且在神经元受伤或死亡后通常会产生应激反应。虽然神经元不能分裂自我再生，但胶质细胞在损伤部位可以分裂再生，因此是产生新神经元的可持续来源，并且能够产生大量的新神经元，从而达到有临床意义的治疗效果。NeuExcell正在开发基于腺相关病毒（AAV）的神经再生基因疗法，能够在神经变性部位原位再生功能性新神经元。”

“Spark一直在为患者寻找有潜力的突破性疗法，包括亨廷顿舞蹈病患者，来挑战难以避免的遗传疾病。我们期待与NeuExcell合作并探索他们独特的神经再生基因治疗平台。”Spark首席科学官Federico Mingozzi博士说。

3、Shape Therapeutics获罗氏30亿美元助力，推进基因疗法治疗神经科学和罕见疾病适应症

8月24日，Shape Therapeutics（以下简称“Shape”）宣布，与罗氏公司达成一项研发合作和许可协议。将利用其RNA编辑技术平台RNAfix，以及AAVid技术平台，开发治疗阿尔茨海默病、帕金森病和罕见疾病的基因疗法。新闻稿指出，Shape公司可能获得超过30亿美元的前期和里程碑付款。

Shape公司的技术平台是称为RNAfix的RNA编辑平台，在RNA水平上对基因突变进行编辑。这一平台设计出一种指导RNA（guide RNA），它能够招募在所有人体细胞中都存在的RNA特异性腺苷脱氨酶（ADAR），对特定的mRNA序列进行修改。ADAR酶能够将碱基腺嘌呤（A）修改成肌苷（I），而肌苷在生成蛋白质的过程中会被核糖体识别为鸟嘌呤（G），从而完成从A到G的编辑修改。

该公司还开发了名为RNAskip的技术平台，它设计的tRNA，能够识别RNA序列上过早出现的终止密码子，让转译过程能够通读（readthrough）过这些密码子，生成正常的蛋白。因为过早出现的终止密码子只有三种，这意味着RNAskip平台设计的tRNA可以用于多种不同的遗传疾病。

▲Shape公司的RNAfix平台通过指导RNA募集ADAR，完成A到G的编辑修改，RNAskip平台通过tRNA让蛋白合成不受过早出现的终止密码子影响（图片来源：Shape公司官网）

Shape公司还开发了名为AAVid的腺相关病毒衣壳发现平台，旨在构建新一代AAV载体，有效地将RNAfix或RNAskip载荷递送到与疾病相关的特定组织，达到通过一次性治疗，能够让患者长期获益的效果。该公司已经发现多种可以利用其靶向RNA的技术平台治疗的基因变异，包括阿尔茨海默病、帕金森病、杜氏肌营养不良（DMD），囊性纤维化等数十种疾病。

虽然目前RNA编辑技术还未成熟，疗法开发仍然处于临床前研究阶段，但是罗氏决定与Shape Therapeutics公司合作也显示了该公司对RNA编辑潜力的看好。罗氏全球医药合作负责人James Sabry博士表示：“我们对Shape公司利用自然机制进行RNA编辑的颠覆性潜力感到非常兴奋。”我们期待在资本的助力下，这一前沿技术能够早日转化为造福患者的疗法。

参考资料:

[1]Adaptimmune Enters into a Strategic Collaboration with Genentech to Research, Develop, and Commercialize Cancer-targeted Allogeneic T-cell Therapies. Retrieved 2021-09-07, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/09/07/2292303/35803/en/Adaptimmune-Enters-into-a-Strategic-Collaboration-with-Genentech-to-Research-Develop-and-Commercialize-Cancer-targeted-Allogeneic-T-cell-Therapies.html
[2]Nianias and Themeli., (2019). Induced Pluripotent Stem Cell (iPSC)–Derived Lymphocytes for Adoptive Cell Immunotherapy: Recent Advances and Challenges. Curr. Hematol. Malig. Rep., doi: 10.1007/s11899-019-00528-6
[3]NeuExcell和Spark达成研究合作，为亨廷顿舞蹈症开发新型基因疗法. Retrieved 2021-09-08, https://www.prnasia.com/story/331775-1.shtml
[4]Shape Therapeutics enters into a strategic research collaboration with Roche to advance breakthrough AAV-based RNA editing technology for neuroscience and rare disease indications. Retrieved 2021-08-24, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/08/24/2285515/0/en/Shape-Therapeutics-enters-into-a-strategic-research-collaboration-with-Roche-to-advance-breakthrough-AAV-based-RNA-editing-technology-for-neuroscience-and-rare-disease-indications.html

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