CD73：早期临床数据里的“管中窥豹”

从首个CD73药物进入临床阶段至今，7年过去，积累了一大堆有参考意义的临床数据，而它也将成为后PD(L)1时代不可或缺的组成部分。

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写在前面

对于早期临床数据的判断，犹如管中窥豹，是十分困难的，不像2/3期临床试验一样，适应症明确，患者数量也足够，看完安全性与有效性指标后，还是可以让药企与投资者得到较为值得信服的判断。

对于FIC靶点，在泛瘤种、不同药物组合的早期临床试验里，更多的是发现积极信号和异常信号，如对什么样的瘤种有阳性结果，出现了什么样的异常不良反应等，如同计算机里的“0”或“1”，不太需要达到统计学上的差异，要达到统计学上的差异，这是后面样本量足够大的后期临床试验的事了。

所以本文主要根据“0”或“1”的原则，总结CD73靶点药物起效的瘤种与不良反应事件谱。有的试验里包括非CD73药物的组别，暂不纳入统计。

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安全性

▌DLT

2021 ASCO GI上，在ARC-8（NCT04104672）试验里，吉利德研究quemliclustat联合PD-1单抗zimberelimab与化疗治疗1L mPDAC，50mpk组里出现1例2级自身免疫性肝炎，给与相应药物处理后能完全恢复，接着参与试验。

▌因AE中止治疗

2018 AACR上，在（NCT02754141）试验里，BMS研究BMS-986179±O药治疗晚期实体瘤，1例由于3级ALT升高而中止治疗。

▌因AE导致死亡

2021 ASCO上，在（NCT02503774）试验里，阿斯利康研究oleclumab±I药治疗CRC/PDAC/EGFRm NSCLC，1例由于全身炎症反应综合征而导致死亡。

▌AE谱

下图橙色的是仅在CD73单药中出现的，未出现在其他联用药物的最常见AE里（≥10%），如寒战与注射相关反应。寒战发生在mupadolima和quemliclustat药物里，大多为1~2级，单药（mupadolima）发生率最高为45.8%（11/24），mupadolima联合A2aR拮抗剂ciforadenant的发生率最高为18.8%（3/16），quemliclustat联合PD-1单抗联合zimberelimab+标准化疗的发生率为21%（4/21）。

注射相关反应发生在mupadolimab和uliledlimab里，单药（mupadolima）发生率最高为16.7%（2/12）；uliledlimab联合T药的发生率为65%（13/20），主要发生在第一针注射时，并得到很好的处理。

下图黄色的为单药与联合其他药物均出现的AE，但都为1~2级AE，如恶心、呕吐、疲劳、头痛和瘙痒，其中3级及以上疲劳未出现在单药里。

下图的蓝色部分更多的是联合的其他药物的常见AE，尚不能表明是CD73药物造成的，如淋巴球减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、AST/ALT/ALP升高、肌酐升高、腹泻、食欲下降、便秘、口腔炎、发热、脱发、皮疹、皮肤干燥、肺炎、贫血、低钠血症、低白蛋白血症、关节痛、肌痛、呼吸困难。

下图的灰色部分为小样本事件，且并非涉及联合药物的常见AE，不能判断是否与研究药物（包括联用）有关，如肺栓塞、带状疱疹、发热性中性粒细胞减少症。

下图的白色部分，并非涉及联合药物的常见AE，但也不能判断是否与CD73药物有关，如白细胞计数减少、结肠炎、血管性水肿、不适感、甲沟炎、高血压、视力模糊、甲亢、癌痛。

图1 CD73药物现有临床数据的AE总谱（丰硕创投整理）

下面为各项试验的详细AE数据汇总，总的来说，CD73药物目前尚未发现特有的AE，而且耐受性方面是安全可控的，未来仍需更多患者数来验证。

图2 CD73药物现有临床数据的AE谱1（丰硕创投整理）

图3 CD73药物现有临床数据的AE谱2（丰硕创投整理）

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有效性

▌3项结果

2021 ASCO GI上，吉利德公布了ARC-8（NCT04104672）试验结果，研究quemliclustat联合PD-1单抗zimberelimab和标准化疗治疗1L mPDAC，在17例可评估患者中，PR达到41%，现有标准化疗NP/Gem的ORR为23-29%。添加CD73药物后，在胰腺癌里能额外增强缩瘤效果。

2021 AACR上，阿斯利康公布了（NCT03381274）试验结果，研究oleclumab联合奥希替尼治疗T790M阴性EGFRm NSCLC，21例患者中，4例PR（19%），13例SD（61.9%），3例PD，1例未评估，DCR 81%，mPFS为11个月，6个月PFS率为63.5%，9个月PFS率为52.9%，mOS未达到（11.7-未评估），6个月OS率为100%，9个月OS率为90%。

与既往奥希替尼单药治疗这类人群中，它们两者的ORR相似（21% vs 19%），但联合组的mPFS更长（11.0 vs 2.8个月）。添加CD73药物后，能够延缓T790M阴性EGFRm NSCLC的进展时间。

2021 ESMO上，阿斯利康公布了COAST（NCT03822351）试验结果，研究了oleclumab单药4周后，联合I药治疗不可切除III期NSCLC，I药组（n=67）与I药+oleclumab组（n=60）的未确认ORR分别为25.4%和38.3%，16周DCR分别为58.2%和81.7%，mDOR分别为NR（2.3，NA）和12.9（6.7，NA），10个月PFS率分别为39.2%和64.8%。添加CD73药物后，能够增强III期NSCLC的缩瘤效果，并延缓进展时间。

▌3项启示

2021 ASCO上，天境生物公布了（NCT03835949）试验结果，研究uliledlimab单药3周后，联用T药治疗晚期实体瘤，在生物标志物分析上，临床缓解与PD-L1和CD73的表达情况有关，与A2AR的表达情况无关。

2021 ASCO上，阿斯利康公布了（NCT02503774）试验结果，研究oleclumab±I药治疗CRC/PDAC/EGFRm NSCLC，瘤体CD73的表达情况与临床缓解有关。

2020 WCLC上，阿斯利康公布了HUDSON（NCT03334617）试验结果，研究oleclumab联合I药治疗既往接受过化疗和PD(L)1治疗的NSCLC，根据生物标志物和耐药情况分为3组，队列A生物标志物匹配组（CD73H突变），队列B生物标志物不匹配组，队列细分为PD(L)1原发性耐药和获得性耐药。结果只在队列B的获得性耐药组中出现缓解。

小结：临床缓解情况与CD73和PD-L1的表达情况有关，但与CD73H的突变及A2AR的表达情况关系不大。

从下图看到，CD73药物目前披露能够获益的瘤种包括非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌、皮肤癌、前列腺癌、宫颈癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌、头颈癌、肛门癌和肉瘤。

图4 CD73药物现有临床数据的有效性1（丰硕创投整理）

下面两张图为CD73药物的详细临床有效性数据。

图5 CD73药物现有临床数据的有效性2（丰硕创投整理）

图6 CD73药物现有临床数据的有效性3（丰硕创投整理）

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结语

总的来说，CD73药物的现有临床证据表明，安全可控，未出现特有的不良反应，临床缓解与肿瘤组织里的CD73和PD-L1的表达水平有关，与其下游的A2AR表达情况关系不大，一方面在PD(L)1治疗后的患者中能够获益，而且即使瘤体达不到缓解标准，也能够在延缓疾病进展方面起作用，是后PD(L)1时代的重要拼图。