Nat Commun：首次！科学家发现阿尔兹海默病的发生或与大脑神经元细胞以外的多种类型细胞有关！

阿尔兹海默病是一种慢性神经退行性疾病，其主要特征为β淀粉样蛋白和tau神经纤维缠结在大脑皮层中的不断堆积。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自埃克塞特大学等机构的科学家们通过研究不同类型脑细胞中的基因组变化得到了一个令人非常惊讶的结果，即阿尔兹海默病的许多改变都是在神经元以外的大脑细胞中发生的，而神经元细胞实际上会随着疾病的进展而发生死亡，相关研究还发现了一些此前并未被阐明的参与人类痴呆症发生的新基因，其或有望作为未来药物开发新靶点。

研究者表示，这项研究是同类研究中规模最大的分析阿尔兹海默病中DNA甲基化的研究，DNA甲基化是基因活性被调节的一种过程，其作用有点像调光器开关能打开或关闭基因的表达，如今越来越多的科学家们认为，DNA甲基化在诸如痴呆症等疾病的发生过程中扮演着关键的作用。到目前为止，对大脑中DNA甲基化的研究仅能观察患者死亡后组织的大量样本，换句话说，科学家们仅限于研究一块大脑组织中所有不同类型的DNA甲基化的平均水平，这项研究中，研究人员开发了一种能纯化细胞群的技术，这意味着他们就能首次在每个不同的细胞类型中观察到DNA甲基化的活性。

本文研究或能促进科学家们深入探索与痴呆症发生相关的单一细胞群的变化，研究者通常会认为，这些改变主要会发生在神经元中，但令人惊讶的是，研究人员在非神经元细胞类型中也观察到了更多显著的变化，这意味着研究人员就能开始理解参与疾病发生的更多分子机制，并识别出能通过新型药物来靶向作用的特殊通路了。

这项研究中，研究人员对捐赠给“痴呆症队列研究”（Dementia Research cohort）的631份大脑组织样本进行了分析，其中就包括已经去世的阿尔兹海默病患者，对于每个人而言，研究人员分析了在阿尔兹海默病中受到不同影响的两个不同的大脑皮层区域，每位捐赠者在死亡后都有非常全面的大脑病理学分析和测定信息，这或许就为研究人员提供了关于其疾病进展非常详细的信息。

科学家发现阿尔兹海默病的发生或与大脑神经元细胞以外的多种类型细胞有关。

图片来源：DOI:10.1038/s41467-022-33394-7

研究者Mill说道：本文研究强调了利用多种神经病理学测定手段来识别阿尔兹海默病表观遗传学特征的力量，同时还强调了分析不同细胞类型活性，以及其在疾病中被激活的时间和方式的重要性；捐献大脑用于研究的个体或能推动科学家们找到新的研究线索，并能促进科学家们开发未来治疗阿尔兹海默病的新型疗法。目前研究人员需要理解诱发痴呆症的疾病是如何发展的，从而就能帮助寻找到最佳的治疗手段，由阿尔兹海默病协会资助的这项研究就是利用了黄金标准资源来理解痴呆症发生的一个重要例子。

本文研究结果形成了另一块拼图，研究者发现，在阿尔兹海默病中受到影响的不仅仅是神经细胞，还有在大脑中支持它们的其它类型的细胞；如今研究人员已经知道，这些细胞中基因的改变或许参与其中，但他们也首次发现，在大脑支持细胞中开启和关闭这些基因功能的“调光开关”的变化或许也在阿尔兹海默病的发生过程中发挥着重要作用。

通过一种令人兴奋的尖端技术，研究人员首次分析了特定类型大脑细胞中的改变，进一步研究或能帮助他们具体阐明到底是脑细胞中哪里出错了才会引发痴呆症，以及帮助指导如何开发新型靶向性疗法来治疗引发痴呆症的不同大脑疾病，这或许是目前以及未来痴呆症患者最需要的。

综上，本文研究强调了利用神经病理学的多种措施来识别阿尔兹海默病的表观遗传学特征的力量，同时还揭示了在纯化的细胞类型中分析疾病相关突变的重要性。

原始出处：

Shireby, G., Dempster, E.L., Policicchio, S. et al. DNA methylation signatures of Alzheimer’s disease neuropathology in the cortex are primarily driven by variation in non-neuronal cell-types. Nat Commun 13, 5620 (2022). doi：10.1038/s41467-022-33394-7