Cell | 开辟崭新的信息素分子通路——陈睿/王吉鹏等揭示雄性血吸虫诱导雌虫生殖发育的信息素

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血吸虫病是一种人畜共患寄生虫病，全球感染人数超过两亿【1】。该病在我国传播历史悠久，在西汉马王堆遗体（～2000年前）中就曾检出血吸虫卵。虫卵是血吸虫致病及传播的主要因素。成熟雌虫每天产卵可达上千个，大量虫卵堆积在人体脏器中，引发长期免疫炎症反应进而导致肝纤维化等严重病理损伤。部分虫卵随粪便或尿液排出体外，在水中孵化出毛蚴后感染中间宿主螺。虫卵由成熟雌虫产生，然而血吸虫雌虫生殖系统的发育成熟依赖合抱的雄虫刺激。这种独特的雄虫诱导的雌虫生殖发育早在1928年就被发现【2】，然而其中的分子机制尚未解析。

2022年4月5日，美国德州大学西南医学中心药理学系James J. Collins团队在Cell杂志上在线发表题为 A male-derived nonribosomal peptide pheromone controls female schistosome development 的研究论文，首次报道了雄性曼氏血吸虫在合抱情况下会分泌一种特殊的非核糖体肽信息素— β-丙氨酸-色胺（β-alanyl-tryptamine, BATT）（图1）。BATT可以取代雄虫诱导 “处女”雌虫启动生殖发育并产生未受精的活卵。该研究揭示了血吸虫在扁形动物门里独特的雌雄异体生殖模式的信号分子及合成酶，开辟了一条崭新的信息素分子通路，为抗虫药物开发提供了新的靶标。

图1

研究人员在先前研究中发现血吸虫雌虫的生殖发育需要与雄虫有直接的物理接触才能启动【3】，因此推测雌雄虫合抱过程中发生了某种信号传导。通过对血吸虫中信号通路分子的基因干扰筛选，研究人员发现Hedgehog通路的gli1基因敲低后导致雌虫不能性成熟产卵。进一步在两个性别中单独干扰gli1，发现敲低雌虫的gli1并不影响其生殖发育，但gli1敲低的雄虫无法诱导雌虫生殖系统的发育成熟。以上结果说明gli1在雄虫中发挥作用。

gli1是Hedgehog通路的转录因子，但干扰该通路中的其他基因并不会产生类似表型，因此研究人员推测gli1并非通过Hedgehog通路发挥作用，而是通过调控下游某些基因来影响雄虫的诱导能力。研究人员比较了gli1敲低的雄虫和对照雄虫在合抱前后的转录组差异，发现一个非核糖体肽合成酶Sm-nrps在合抱后的雄虫中上调了20倍，但在gli1敲低的雄虫中合抱后仅上调几倍。将合抱的虫体分离后，雄性的Sm-nrps表达量会迅速降低。原位杂交显示Sm-nrps与gli1共表达在雄虫抱雌沟表面的一层纤毛化的神经细胞中。更为重要的是，Sm-nrps的干扰表型与gli1类似，说明Sm-nrps可能是控制雌虫生殖发育的关键因子。

接下来，研究人员对SmNRPS蛋白序列分析发现其与果蝇中的同源蛋白非核糖体肽合成酶Ebony有类似的特异性底物识别位点。通过将SmNRPS蛋白表达纯化后进行生化分析，他们发现其拥有和果蝇Ebony相同的酶功能，即催化一个β-丙氨酸与一个生物胺（如各类神经递质）生成一个二肽产物（图1）。为进一步确定SmNRPS在雄虫体内的生理产物，他们使用稳定重同位素β-丙氨酸来标记并分析了合抱雄虫的代谢组，最终追踪到一种β-丙氨酸-生物胺分子：β-丙氨酸-色胺（BATT）。检测发现，合抱后雄虫体内BATT的含量显著升高，而且其水平会随着Sm-nrps或gli1的敲低而下降。更重要的是，在含有合抱雄虫的培养基中检测到了BATT，这暗示了其作为信息素的潜能。最后，研究人员通过化学合成BATT分子，在体外培养中发现BATT可以取代雄虫诱导“处女”雌虫的生殖发育并产生有增殖能力的虫卵。

综上，该研究发现了血吸虫中雄虫诱导雌虫生殖发育的信息素β-alanyl-tryptamine及合成酶SmNRPS，为全面理解血吸虫雄虫诱导的雌虫生殖发育这一百年未解之谜提供了关键线索。此项研究揭示了一种全新的信息素分子，预示血吸虫中存在一种新颖的信息素通路，后续的工作将拓展我们对信号传导通路的认识。

James J. Collins博士是本文的通讯作者，博士研究生陈睿和王吉鹏博士为本文共同第一作者。Collins课题组在血吸虫基础生物学前沿领域取得了开创性工作成果，研究方向涉及发育、干细胞、生殖和新药靶点开发等，经费充沛，欢迎感兴趣的学生/学者申请研究生/博后职位。王吉鹏博士已全职回到复旦大学生命科学学院微生物学与免疫学系任独立PI，并致力于血吸虫等寄生蠕虫的寄生、发育与生殖机理研究，相关工作发表在Cell、Science、Nature Communications等期刊，欢迎研究生/博后加入。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.03.017

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制版人：十一

参考文献

1. McManus DP, Dunne DW, Sacko M, Utzinger J, Vennervald BJ, Zhou XN: Schistosomiasis. Nat Rev Dis Primers 2018, 4(1):13.

2. AE S: Sex studies on Schistosoma japonicum. Quarterly Journal of Microscopical Science 1928, s2(284):653.

3. Wang J, Chen R, Collins JJ, 3rd: Systematically improved in vitro culture conditions reveal new insights into the reproductive biology of the human parasite Schistosoma mansoni. PLoS Biol 2019, 17(5):e3000254.

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