Cell | 王守堂等揭示小胶质细胞中TREM2介导的信号通路在阿尔茨海默症中的作用

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关键词：细胞Cell揭示阿尔茨海默

资讯来源：BioArt

发布时间： 2022-10-28

责编 | 兮

它谋杀了无数家庭的幸福，使亲人变的陌生，给家人带来无尽的痛苦和沉重的负担。它就是阿尔茨海默症 （Alzheimer's disease， AD ），俗称老年痴呆症或失智症。阿尔茨海默症是一种慢性脑部疾病，它逐渐破坏患者的记忆和思考能力，损伤脑组织，最终导致死亡。对大部分老年痴呆患者来说，症状在晚年才开始出现，一旦出现临床症状，它会极大地干扰患者的日常活动，显著地降低患者的生活质量，并给患病家庭及医疗保健系统带来巨大的成本。然而，目前为止，研究人员还没有发现有效的手段可以治疗或者延迟阿兹海默症的发作和进展。

2022年10月27日，来自美国圣路易斯华盛顿大学的Marco Colonna 课题组在Cell上发表 TREM2 Drives Microglia Response to Amyloid-β via SYK-dependent and -independent Paths 的研究论文（第一作者为王守堂博士）。 该论文为寻求有效地治疗早期AD的新途径提供了理论基础。

AD的发病机制还不是十分清楚。目前，对AD病理学最公认的解释是淀粉样蛋白级联假说。据推测，由神经元产生的淀粉样蛋白β （Amyloid b ，Ab）多肽在细胞外的聚集和沉积是AD的关键致病过程。该过程导致淀粉样蛋白斑块的形成，以及神经原纤维缠结、神经元细胞死亡、突触变性和痴呆。近年来的研究表明，小胶质细胞 （microglia）在控制以及延迟此致病过程中发挥极其重要的作用。小胶质细胞是遍布大脑中枢神经系统的一种神经胶质细胞。这些细胞作为大脑中的主要巨噬细胞，参与防御清除脑神经系统病变以及损伤修复。在早期AD致病过程，小胶质细胞能够识别淀粉样蛋白斑块，并快速地聚集在斑块病变周围形成物理性屏障，从而阻止斑块周围神经毒性原纤维的进一步扩散。同时，小胶质细胞还能够发挥它的吞噬作用，清除淀粉样蛋白斑块的沉积，减缓疾病的进展。

该课题组之前的研究证明，这些小胶质细胞对淀粉样蛋白斑块的反应依赖于一类特异性的细胞表面受体 TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2) 。当TREM2接受到细胞外的刺激信号时，细胞通过其适配器DAP12的免疫受体酪氨酸活化基序 （immunoreceptor tyrosine-based activation motif， ITAM ）募集并活化蛋白酪氨酸激酶SYK，活化的SYK进一步激活下游的相关信号通路，完成将细胞外信号转导到细胞内部进而激活相关反应基因的表达。在分子水平上，高通量单细胞RNA测序（single-cell RNA-sequencing, scRNA-seq）分析研究表明，根据转录组表达水平的差异，小胶质细胞对淀粉样蛋白斑块做出的反应使其活化形成4类功能各异的细胞群，即疾病相关的（disease-associated microglia, DAM），MHC II类的（MHC II microglia) 、干扰素反应性的（IFN-R microglia）和增殖性的小胶质细胞 (cycling microglia) 。这一系列的活化过程是由TREM2直接参与调控的，暗示TREM2在小胶质细胞控制致病过程中发挥关键的调节作用。值得注意的是，细胞体内的蛋白酪氨酸激酶SYK还可以被许多其它的DAM相关细胞表面受体激活，例如CLEC7A （C-type lectin domain family 7 member A），整合素（integrins）等。因此，SYK对小胶质细胞对致病刺激的反应方面可能比TREM2的影响更为广泛。

为了验证这一假设，在本文中利用基因敲除技术在小胶质细胞中特异性地敲除Syk基因的表达，作者首先证明了在Ab 积累的小鼠模型中，缺乏SYK的小胶质细胞无法活化响应脑实质病变和包裹Ab聚集体，导致突变体小鼠脑实质中的Ab斑块累积增多，致使形成更多的营养不良的神经突进而加剧了小鼠行为的缺陷。此外，通过免疫印迹（immunoblotting），脑切片免疫荧光染色（immunofluorescence），流式细胞术（flow cytometry）以及透射电镜观察（transmission electron microscope），作者发现缺乏SYK会损害细胞的PI3K-AKT-GSK3b信号通路，导致mTOR信号传导缺陷，从而破坏了为细胞激活提供能量和合成代谢的支持。通过scRNA-seq分析，作者注意到在病理条件下，由SYK缺失导致的能量代谢受损显著性地影响小胶质细胞的活化，即在分子水平上，细胞不能够完全分化从而获得DAM，MHC II，IFN-R小胶质细胞基因表达的特征。然而，令人意外的是，与缺乏TREM2相比，缺乏SYK并不影响小胶质细胞的增殖，并允许小胶质细胞较低程度地活化，获得部分DAM的特征。这表明TREM2可以独立于SYK部分激活小胶质细胞。

作者接下来进一步证明了小胶质细胞激活的TREM2依赖，DAP12-SYK非依赖性途径是由DAP10介导完成的。DAP10是一种与DAP12相关的适配器，它的活化不会募集和激活SYK蛋白，但会直接与PI3K结合。最后，作者探究了以SYK作为激活标点，用于治疗AD的可能性。如上文提到的，CLEC7A是一类直接募集并激活SYK的表面受体。在中枢神经系统中只在小胶质细胞中特异性地表达。这样，在TREM2功能部分缺失的AD小鼠动物模型中，作者观察到，腹腔注射与CLEC7A特异性结合的单克隆抗体可挽救对Ab斑块反应有缺陷的小胶质细胞的活化。更重要的是，与从动物模型中获得的数据相类似，作者通过检查病人死后脑组织标本的高通量单细胞核RNA测序（single-nucleus RNA-sequencing, snRNA-seq）数据库发现CLEC7A和SYK在AD的小胶质细胞中高度表达，暗示利用以CLEC7A激动剂激活小胶质细胞活化的方式作为治疗早期AD的可能性。

总体而言，此项研究对理解和完善在AD病理条件下小胶质细胞中TREM2介导的信号通路方面取得了重大进展，并在此基础上，提出了一种全新的AD治疗手段，具有十分重要的应用价值。