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礼来（Eli Lilly and Company）于近期举行的2023年阿尔茨海默病和帕金森病国际会议（AD/PD 2023）当中，公布其在研抗体remternetug（LY3372993）用以治疗阿尔茨海默病（AD）患者的1期临床试验积极结果。根据礼来发布的报告，中期分析显示remternetug可快速且稳定地减少AD受试者的淀粉样斑块，而安全性、耐受性和药代动力学/药效学数据亦支持正在进行的3期试验。

阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，也是痴呆的主要原因，估计全球有5000万人患病，预计到2050年将增加3倍。阿尔茨海默病的主要神经病理学特征是存在细胞外的β-淀粉样蛋白（Aβ）和细胞内过度磷酸化的tau蛋白沉积。

Remternetug是一款在研IgG1单克隆抗体，靶向仅存在于脑淀粉样蛋白斑块中的淀粉样β肽第三个氨基酸的焦谷氨酸修饰。临床前药理学研究显示，remternetug清除PDAPP（血小板衍生生长因子驱动的人淀粉样前体蛋白）小鼠的淀粉样斑块呈剂量依赖性。

▲Remternetug降低淀粉样蛋白水平呈剂量依赖性（图片来源：参考资料[1]）

这次所公布的J1G-MC-LAKB试验是一项多中心、随机双盲的1期临床试验。中期分析包括41名患有轻度认知障碍或轻度至中度阿尔茨海默病痴呆的受试者。患者随机接受安慰剂或不同剂量的remternetug输注，每4周一次，然后在第85天和第169天通过正电子发射断层扫描（PET）成像进行检视。

根据摘要，礼来发现该疗法产生“快速而强大”的斑块清除。在试验所有给药组中均观察到淀粉样蛋白呈剂量依赖性降低，但较小的250 mg剂量在第85天的应答程度低于较高剂量（700-2800 mg）。第169天，接受治疗的24例患者中有18例达到淀粉样蛋白清除。

▲J1G-MC-LAKB试验安全性数据（图片来源：参考资料[1]）

安全性方面，礼来发现患者身上出现淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）类别的常见副作用。在此试验中，41例受试者内有10例ARIA病例。其中700-1400 mg剂量队列中1例受试者发生了严重不良反应ARIA-E（脑水肿）和ARIA-H（微出血），并产生失语、失衡和视野缺损等情形，但这些症状在停药以及使用口服类固醇后便获得缓解。

“我们在AD/PD展示的数据中，1例受试者因ARIA发生严重不良事件，其症状在停用药物并给予口服类固醇后消退，”礼来发言人在给行业媒体Fierce Biotech中的电子邮件中说道。发言人证实，所有其他ARIA病例均无症状，ARIA-E是10例受试者中最常见的治疗伴发不良反应。

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参考资料：

[1] Safety and Amyloid Plaque Reduction Effects of Remternetug in Patients with Alzheimer’s Disease: Interim Analysis from a Phase 1 Study. Retrieved March 31, 2023 from https://assets.ctfassets.net/mpejy6umgthp/51Sv0wOrFxfiHJNqcyuNYu/0c5df804e8a23256262fcb40489ae181/REMIPT3_ADPD2023_JIN_SAFETY_PLAQUE_REDUCTION_Ph1LAKB.pdf

[2] Lilly's early data on next-gen Alzheimer's drug shows 'robust' amyloid reduction but a familiar adverse event. Retrieved March 31, 2023 from https://www.fiercebiotech.com/biotech/lilly-sneak-peek-next-gen-alzheimers-drug-shows-rapid-and-robust-amyloid-reduction-familiar

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