针对老年人群疫苗的研发关键点和现状

      老龄化是目前世界人口发展的重要特征，健康老龄化是老年人的迫切需求。预防传染病是确保健康老龄化、提高生活质量的重要措施，而疫苗接种是最有希望实现这一目标的策略。目前，针对老年人群的疫苗（老年人疫苗）存在接种率低、种类匮乏和保护效果欠佳等问题。一些国际组织和国家制定了相应的战略规划，以提高对老年人疫苗接种的重视，加强老年人疫苗的研发。老年人的免疫系统具有衰老、炎症、差异大的特征，疫苗设计策略与儿童和年轻人不同是老年人疫苗研发的关键点。此文对老年人疫苗接种现状和研发关键点进行阐述，并结合典型老年人疫苗及疫苗研发近况，综合分析老年人疫苗的发展趋势。

       健康是老年人迫切的需求，健康老龄化能够减轻医疗系统压力，降低政府财政负担，是社会和谐与稳定的必然需求，是经济可持续发展的重要前提。预防传染病是保护老年人健康可行而有效的策略，而疫苗是最具成本效益的卫生干预措施之一，具有良好的社会和经济效益^[1-2]。疫苗不仅能够保护老年人免受特定感染，而且能够普遍提高老年个体的健康水平，避免罹患其他相关疾病。为积极应对世界人口老龄化趋势，以及针对老年人群的疫苗（老年人疫苗）种类匮乏且效果欠佳的状况，老年人疫苗的开发具有必要性。多个国家和组织已制订相应的老年人免疫战略规划，老年人疫苗开发具有广阔的市场前景。但由于老年人的免疫状态特殊，需要针对性地研发疫苗。本文对老年人疫苗的接种现状以及研发关键点进行综述，分析已上市的典型老年人疫苗概况，为老年人疫苗的发展提供参考和建议。

       预防传染病是确保健康老龄化的重要措施，疫苗接种是最有希望实现这一目标的策略^[3]。免疫实施咨询委员会推荐50岁以上人群接种的疫苗仅包括季节性流感（流感）、肺炎、带状疱疹，以及百日咳-白喉-破伤风（百白破）三联和白喉-破伤风二联疫苗。截至2019年，分别有112、25和10个国家为老年人提供前3种疫苗^[4]。虽然很多国家对老年人疫苗接种实施了免疫规划，但接种比例很低，在发病率、死亡率与直接和间接成本方面，疫苗可预防疾病的负担仍然很高^[5]。预测美国≥50岁成年人用于4种疫苗可预防疾病（流感、带状疱疹、肺炎和百曰咳）的医疗费用超过260亿美元/年^[6]。2016年，我国13个省（自治区、直辖市）88个县（区）实行60岁及以上人群流感疫苗免费接种政策，接种率约为24.44%；7个省（自治区、直辖市）85个县（区）实行流感疫苗接种医保报销政策，接种率仅为1.51%；自愿、自费老年人群接种率低至1.10%^[7]。而且，现有疫苗多针对儿童和年轻人设计，老年人即使接种疫苗效果也欠佳^[1]，流感、乙型肝炎、甲型肝炎、蜱传脑炎和带状疱疹疫苗均存在这种情况^[8]。

       面对老龄化趋势，以及老年人疫苗短缺、接种规划不完善、接种率偏低和保护效力不佳的情况，许多组织和国家制定了相应的免疫战略规划。《2020—2030年健康老龄化行动十年》指出，会员国应加强老年人疫苗接种^[9]。2021年4月26日，WHO、联合国儿童基金会、全球疫苗与免疫联盟联合发布《2030年免疫议程》，着重关注生命全过程的疫苗接种，提出筹集资金为老年人接种疫苗^[10]。我国《“健康中国2030”规划纲要》中指出，预防为主，全民健康的重心由治病向“治未病”转移。2021年，中共中央国务院发布《关于加强新时代老龄工作的意见》，北京市和上海市也相继发布老龄事业发展规划，从中央到地方都在积极应对老龄化^[11-14］。

      随着全球人口老龄化形势日趋严峻，老年人预防保健受到了高度重视，老年人疫苗需求强烈。目前老年人疫苗存在短缺，接种规划不完善，接种率偏低，保护效力不理想等一系列待解决问题，老年人疫苗的开发迫在眉睫。

      衰老是机体多器官系统和生理机能的综合性减退，其中也包括免疫系统。这种与衰老相关的机体免疫功能改变称为免疫衰老。免疫衰老导致的先天性和获得性免疫力的改变是老年人群疫苗免疫保护效力下降和病原易感性增加的主要原因。

       免疫衰老同时影响固有免疫系统和适应性免疫系统。固有免疫系统衰老的特征包括：非典型性单核细胞聚集，表现为促炎性衰老相关的分泌表型，浆细胞样树突状细胞减少，中性粒细胞趋化性降低，单核细胞和中性粒细胞杀菌活性下降，单核细胞和树突状细胞产生的细胞因子改变，凋亡细胞清除延迟，树突状细胞抗原呈递受损和自然杀伤细胞的细胞毒性降低等。适应性免疫系统衰老的主要特征是胸腺萎缩，导致初始T细胞减少，对新病原体的反应能力降低。T细胞免疫衰老特征包括记忆T细胞和CD28^-veCD57^+ve的积累，Th1/Th2反应失衡，以及Th17的分化。衰老还会导致B细胞生成减少、初始B细胞缺失，以及记忆B细胞积累。年龄增长导致B细胞产生的抗体受损以及B细胞多样性的丧失，可能是老年人接种疫苗效果较差的原因^[15]。老年人和年轻人之间的免疫差异是生命过程中个体进化面临生态环境要求的调整，免疫系统的变化是老年人接种疫苗应答降低的重要原因，通过专门的疫苗设计和接种策略有可能有效刺激衰老的免疫系统^[1]。

      炎症是老年人的主要免疫学特征，是指慢性、无菌和进行性的低级别炎症，通常认为其病因与年龄相关。与年轻人相比，老年人血清中TNF、IL-6和其他促炎因子水平更高。除病原体的慢性抗原刺激外，其他刺激也可导致炎症状态的持续，如内源性细胞碎片和错位的自体分子，以及肠道通透性增强导致的微生物易位等均可激活炎症小体^[16]。研究数据表明，免疫细胞和血液中炎症细胞因子水平的升高与疫苗应答水平降低有相关性^[17]。由于炎症严重影响老年人对传染病的易感性和对疫苗的免疫应答，因此在设计疫苗配方（包括佐剂）时应重点考虑炎症的影响。

       衰老过程中肠道菌群的组成和功能也发生了变化。近来研究表明，肠道菌群的失衡可能是加剧系统性的低级别炎症和免疫衰老的重要原因，老年人疫苗的设计策略也要考虑肠道菌群对免疫系统的影响^[18]。

       佐剂是指添加到疫苗中增强或调节抗原免疫原性的物质。佐剂可以通过影响固有免疫应答起始信号，显著影响接种者对疫苗抗原的适应性免疫应答的类型和程度。目前大多数疫苗对于老年人的免疫原性和临床疗效低于年轻人，而添加合适的佐剂可以提高老年人对疫苗的应答，因此开发新型佐剂对下一代老年人疫苗至关重要。在设计老年人疫苗配方时，应深入考虑佐剂的作用机制，了解其在炎症环境中的行为模式，以确定佐剂是否应避免加重炎症状态，或是否需要具有更强炎症活性的佐剂，突破低级别炎症状态，引发老年人的有效免疫。理想的老年人疫苗佐剂设计应为免疫刺激和免疫系统炎症状态之间的最佳平衡点^[2]。

       免疫系统能够记录其所有暴露过的免疫经历和刺激。Franceschi等^[19]将每个个体暴露于抗原刺激的类型、剂量、强度和时间序列的组合定义为免疫传记。这一免疫记录使免疫系统对特定抗原（如感染或疫苗接种）产生不同的免疫应答，导致老年人健康状况和免疫表型的巨大差异，包括老年人对疫苗应答的差异^[8，19]。通过收集适当的信息数据，如性别、流行病学史、地理位置、个体免疫史、社会经济和教育状况、巨细胞病毒血清状况、主要疾病和共发病等，可以获得个体的免疫传记，为老年人疫苗设计策略提供参考信息^[2]。

      老年人的疫苗设计和接种必须考虑免疫衰老和炎症之间的精细平衡，疫苗配方和佐剂应达到最佳刺激效果，即在不加剧炎症状态的情况下诱导有效免疫应答。免疫传记方法可以对老年受试者进行分类，指导特定老年人疫苗接种策略的实施。深入了解老年人免疫系统不仅有助于现有疫苗的优化，而且对老年人急需的新型疫苗开发具有指导意义。

      带状疱疹是由潜伏在体内的水痘-带状疱疹病毒（varicella zoster virus, VZV）再激活而引起的一种急性感染性皮肤疾病。全球普通人群带状疱疹的发病率为每年（3~5）‰，亚太地区为每年（3~10）‰，并逐年递增2.5%~5.0%。50岁后随年龄增长，带状疱疹发病率、住院率和死亡率均逐渐提高。约5%~30%的带状疱疹患者会发生带状疱疹后神经痛，扰乱患者的睡眠、情绪，影响工作和日常生活，严重时可导致精神障碍和抑郁。带状疱疹和带状疱疹后神经痛尚无特效药，接种带状疱疹疫苗是预防带状疱疹的有效手段。美国CDC已将带状疱疹疫苗纳入成人免疫程序表，推荐50岁及以上老年人及时接种带状疱疹疫苗^[20]。目前，全球上市的带状疱疹疫苗有两款，分别为美国Merck公司的Zostavax^®（减毒活疫苗技术）和英国葛兰素史克公司（GSK）的Shingrix^® （重组蛋白疫苗技术）。我国目前尚未有国产带状疱疹疫苗，Shingrix^®于2019年获得国家药品监督管理局批准，2020年6月，国内正式上市销售，是国内首个上市的带状疱疹疫苗，用于50岁及以上人群预防带状疱疹^[21] 。2020年Shingrix^®共批签发165万剂，2021年第1季度批签发153万剂。美国国家健康访谈调查显示，2018年美国≥50岁的人群接种率为24.1%，而我国2020年≥50岁的人口数量为4.87亿，参考批签发数量，估算接种率仅为0.3%^[22]。

      带状疱疹疫苗的接种备受重视，自Shingrix^®上市以来，市场需求持续攀升，规模随之增长，2019年全球带状疱疹疫苗市场规模约为24亿美元，位列2019年全球疫苗销售榜第5位，2020年销售额增至31亿美元^[23-24]。我国正处于人口老龄化阶段，带状疱疹发病率提升，市场发展潜力巨大，已有众多药企布局。目前国内共有8款带状疱疹疫苗处于临床研发阶段，1款处于临床审批阶段，其中6款采用减毒活疫苗技术，3款采用重组蛋白疫苗技术（表1）。

       肺炎球菌感染可造成脑膜炎、菌血症、急性中耳炎、鼻窦炎和非菌血症性肺炎等多种疾病。肺炎球菌性疾病被WHO列为需“极高度优先”使用疫苗预防的疾病，在疫苗使用前是5岁以下儿童、65岁以上老年人以及有基础疾病人群死亡的重要原因^[25]。

      23价肺炎球菌多糖疫苗于1983年首次被美国FDA批准上市且由美国CDC推荐65岁及以上成人接种^[26]。2014年，美国CDC推荐65岁及以上成年人接种1剂13价肺炎球菌结合疫苗+1剂23价肺炎球菌多糖疫苗；CDC调研Medicare受保人发现，2016年美国≥65岁成年人的23价肺炎球菌多糖疫苗接种率为43. 2%^[27]。我国《肺炎球菌性疾病免疫预防专家共识（2020版）》中建议，≥65岁成人应常规接种1剂23价肺炎球菌多糖疫苗，且既往接种过的成人应再次接种（至少间隔5年），但接种率仍然偏低，存在较大提升空间^[25]。

       目前，国内已有6家公司的23价肺炎球菌多糖疫苗获得国家药品监督管理局批准上市，获批公司分别是：美国Merck公司、法国赛诺菲巴斯德公司、玉溪沃森生物技术有限公司、北京民海生物科技有限公司、北京科兴生物制品有限公司和成都生物制品研究所有限责任公司。2020年23价肺炎球菌多糖疫苗批签发1 739.33万支，同比增长90.33%。另有3家国内公司的23价肺炎球菌多糖疫苗处于临床试验阶段，分别是北京绿竹生物技术股份有限公司（Ⅲ期）、兰州生物制品研究所有限责任公司（Ⅲ期）和北京华安科创生物技术有限公司（Ⅰ期）。

       流感是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，严重危害人群健康。流感病毒属于正黏病毒科，分为A、B、C和D共4型。A型流感病毒可感染多个不同物种，是导致季节性流感传播和致死的主要病原体；B、C型流感病毒变异较少；D型流感病毒主要感染牛^[28]。每年流感的季节性流行在全球可导致300万~500万重症病例，29万~65万呼吸系统疾病的超额死亡^[7]。研究发现，60岁及以上老年人患流感后死亡风险远高于年轻群体，我国这两类人群流感相关超额呼吸系统疾病死亡率分别为每年38.5/10万和1.5/10万^[29]。老年人患流感后易出现并发症，死亡风险高，健康相关生活质量差，经济负担重。疫苗接种是预防流感及其并发症最有效的方法。WHO将罹患流感后死亡风险最高的老年人列入流感疫苗优先接种人群之一，推荐老年人的接种比例达到75%，我国的老年人流感疫苗接种率与此存在很大差距^[30]。

       流感疫苗进一步可分为标准抗原含量和高抗原含量的灭活疫苗、佐剂疫苗、重组疫苗。较多证据表明，现有标准抗原含量灭活疫苗在老年人中的保护效果低于成年人^[7]。新型流感疫苗（如高抗原含量灭活流感疫苗、重组流感疫苗和佐剂疫苗）可能克服免疫衰老所导致的免疫原性降低问题。我国已批准上市的20余款流感疫苗中尚无高抗原含量灭活流感疫苗、重组流感疫苗和佐剂疫苗。

       目前，国内流感疫苗的研发集中于四价裂解疫苗，武汉生物制品研究所有限责任公司、上海生物制品研究所有限责任公司、长春生物制品研究所有限责任公司、河南华兰生物疫苗股份有限公司、江苏金迪克生物技术有限公司/北京金迪克生物技术研究所、浙江天元生物药业有限公司、辽宁成大生物股份有限公司、长春海基亚生物技术股份有限公司、台湾国光生物科技股份有限公司和安徽智飞龙科马生物制药有限公司等均开展/完成了相关临床试验，其中武汉生物制品研究所有限责任公司的1项Ⅲ期临床试验的人群设置为60岁及以上，其他临床试验均未针对老年人。另外，江苏中慧元通生物科技股份有限公司开展了基于亚单位的流感疫苗临床试验，目前已完成招募。

       根据公共卫生战略和重大疾病防控的需求，老年人疫苗剂量预计将超过常规儿科免疫计划所需的剂量^[31]。目前已有一些大型公司开展了老年人疫苗的临床试验。GSK的老年人型呼吸道合胞病毒疫苗进行至临床Ⅲ期，美国辉瑞公司的成人型呼吸道合胞病毒疫苗也已经开展Ⅲ期临床试验^[32-33]。此外，其他疫苗公司的管线中也布局了老年人疫苗，如澳大利亚CSL和Sequirus公司联合开发的aQIVc流感疫苗（佐剂MF59^® ）已经进入Ⅱ期临床试验^[34]。

      为全面了解老年人疫苗的临床研究情况，我们检索了ClinicalTrials.gov中vaccine的条目，从中筛选试验人群仅为50岁以上老年人的条目，结果为522条，去掉观察性试验，结果为404条，主要涉及呼吸道疾病（流感、COVID-19、肺炎、禽流感、呼吸道合胞病毒感染等）和带状疱疹，其他疫苗涉及的疾病包括：阿尔兹海默病、脑膜炎、流行性脑炎、乙型肝炎、艰难梭菌感染、诺如病毒感染、登革热、天花、百白破+脊髓灰质炎和轮状病毒感染等。同时，对我国老年人疫苗临床试验也进行了统计分析。在药物临床试验登记与信息公示平台（http://www.chinadrugtrials.org.cn）的搜索栏中输入“疫苗”，共获得413条记录，筛选其中2019/1/1—2021/10/29登记的受试者年龄包括老年人（＞60岁）的试验条目，结果发现，研究主要集中在流感疫苗方向，其中，针对＞60岁人群的试验只有流感病毒裂解疫苗，另外，针对带状疱疹疫苗试验的人群最小年龄为40岁或者50岁，1项针对肺炎疫苗试验的人群最小年龄为40岁。对比国内外的老年人疫苗开发情况，国外的疫苗种类更丰富，既有现存疫苗的优化，也有新种类的疫苗开发；我国处于临床阶段的老年人疫苗种类十分匮乏，处于填补空缺阶段。总体而言，国际和国内的老年人疫苗临床研究条目均不多，大型疫苗公司的管线布局也比较少，相对老年人疫苗的巨大市场，研发储备明显不足。

       疫苗佐剂的临床前和临床研究开展广泛，但很少聚焦于老年人佐剂的研发。大多数评估老年人新型佐剂的研究集中在流感疫苗，通过佐剂的添加提高保护性抗体应答率、扩大抗体识别谱、节约抗原剂量及诱导黏膜保护性免疫^[35]。

       目前已批准的老年人疫苗佐剂包括瑞士诺华公司的MF59^®和GSK的Adjuvant Systems（AS）系列，分别应用于流感疫苗和重组带状疱疹疫苗。MF59^®是一种水包油乳剂，由角鲨烯、Tween-80和Span85组成，于1997年在意大利作为流感疫苗成分首次获批，随后在全世界20多个国家获得许可。MF59^®的作用机制尚不完全清楚，已知数据表明其可以快速诱导趋化因子、炎症因子，招募多种免疫细胞，升高尿酸，以及诱导一些固有免疫细胞的凋亡。MF59^®可以促进产生疫苗特异性的同型转换IgG抗体及效应CD8⁺ T细胞。在缺乏CD4的小鼠模型中，MF59^®可以通过诱导各种固有免疫和APC产生有效的免疫激活环境，这种独立于CD4的佐剂功能有助于提高疫苗对老年人的效力^[36]。

       AS03和AS01属于AS家族，该家族由免疫刺激分子与经典佐剂（如铝盐、脂质体和水包油乳液）结合而成，选择性诱导所需的免疫应答，发挥比经典配方更强和更广泛的保护效果。AS03佐剂中含有角鲨烯、聚山梨醇酯80和免疫促进分子α-生育酚。尽管MF59^®和AS03佐剂都是基于角鲨烯的乳剂，但由于其他成分不同，在体内的作用有所不同。AS03中的α-生育酚能够在远点（如引流淋巴结）强烈诱导炎症因子和趋化因子编码基因的上调。AS01是一种基于脂质体的疫苗佐剂，包含两个免疫刺激剂：单磷酰脂质A和QS-21（QuilA的溶解皂苷部分）。GSK的Shingrix^®含有VZV的gE糖蛋白和AS01佐剂，与未添加佐剂的疫苗相比，含佐剂的疫苗能够显著增强T细胞和体液免疫应答。大型Ⅲ期安慰剂对照临床研究中，添加佐剂疫苗预防50岁以上成年人带状疱疹的有效性为97.2%，而且效果没有因年龄增长而下降，在70岁及以上的成年人中的有效性为97.9% ^[37]。

       老年人疫苗接种是促进健康老龄化的重要措施。现有的老年人疫苗效果欠佳、种类有限，亟需优化并研发新疫苗。目前已上市的老年人疫苗需要进一步优化，使其能够诱导持久的抗体应答、增强细胞免疫和黏膜免疫等。老年人疫苗的优化及研发应结合老年人的免疫特点，制定相应的疫苗设计策略，添加合适的疫苗佐剂；老年人疫苗佐剂的开发与更新也需要同步开展，更有针对性的佐剂能够微调免疫应答，选择性地刺激通路，从而实现持久的免疫保护。老年人的免疫系统是疫苗接种应答的关键，深入研究年龄相关的免疫系统变化将指导老年人现有疫苗的优化和开发。老年人疫苗的开发需重点关注发病率高且尚无疫苗的传染病，如可引起老年人严重下呼吸道感染的呼吸道合胞病毒感染、老年人群常见的医院感染病原体（如艰难梭菌和金黄色葡萄球菌）感染。

       免疫屏障的构筑不仅需要高效的疫苗，提高接种率也至关重要。老年人疫苗接种率的提高建议采用综合性措施，包括完善疫苗接种规划；加强政务财政支持，促进疫苗纳入医疗保险支付范畴，推动疫苗免费接种；提高疫苗接种服务可及性，扩大疫苗接种渠道；通过医务人员的宣传增强公众对疫苗的认知，提升老年人预防保健意识；通过临床医生和社区医生向老年人提供专业的疫苗接种建议等。

       综上所述，老年人疫苗的研发上市，以及现有疫苗的优化升级，结合覆盖率的提高，将显著改善老年人生命质量，减轻国家经济负担，对健康老龄化战略的实施产生深远意义。

辛亮    张岭综述    刘勇审校

江苏瑞科生物技术股份有限公司研发规划部，泰州  225300

通信作者：刘勇，

Email：liuy@recbio.cn

引用本文：辛亮, 张岭, 刘勇. 针对老年人群疫苗的研发关键点与现状 [J]. 国际生物制品学杂志，2022，45(5)：283-289.

DOI：10.3760/cma.j.cn311962-20220209-00010