Abecma刚获批上市，BMS/蓝鸟发文阐述BCMA CAR-T耐药机制

2021年3月，百时美施贵宝（BMS）和bluebird bio（蓝鸟）联合开发的，BCMA为靶点的CAR-T细胞产品Abecma（idecabtagene vicleucel; ide-cel）获得美国FDA批准，治疗复发或耐药多发性骨髓瘤，成为全球第五款上市的CAR-T产品。

和所有抗肿瘤药物类似，BCMA CAR-T也存在耐药性问题。最近BMS、蓝鸟和丹娜法伯癌症研究院（Dana Farber Cancer Institute）联合在Nature communications发表文章，阐述了BCMA CAR-T一种耐药机制: 即BCMA双等位基因丢失。

研究摘要

BCMA CAR-T细胞治疗对多发性骨髓瘤表现出深刻而持久的反应。然而，治疗后经常复发，耐药的机制仍然不明确。科学家对于初始CAR-T细胞治疗后复发且缺乏反应的患者的纵向样本进行单细胞基因组表征，发现了BCMA的双等位基因丢失。这种丢失导致第二次输注后CAR-T细胞缺乏增殖，并反映在患者血清中缺乏可溶性BCMA。作者的研究结果提示，检测BCMA CAR-T细胞治疗后复发的多发性骨髓瘤细胞的BCMA基因突变，是寻找耐药治疗方案的基础。

患者概况

该患者在CAR-T细胞治疗前接受了四线治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体，但反应都有限。

患者被招募接受 BCMA CAR-T期试验（NCT02658929），第0天使用氟达拉滨（30mg/m2/天）和环磷酰胺（300mg/m2/天）后，接受剂量为150×10^6 CAR-T细胞治疗。3个月后达到部分反应，9个月后复发。第二次使用相同方案，但是提高CAR-T剂量为450×10^6，无反应。

样本收集

在8个时间点收集样品，进行单细胞测序。

BCMA CAR-T耗竭标志物表达

测序结果显示早期和晚期的耗竭标记物CD274(PD-L1)、PDCD1(PD-1)、LAG3、TIGIT，从第一次输注CAR-T细胞2周后开始逐渐上调。

患者血清sBCMA下降

检测患者血清中不同时间点的可溶性BCMA(sBCMA)水平（主要由多发性骨髓瘤细胞产生）。发现在第一次CAR-T细胞输注前观察到高水平，该水平显著下降到与临床反应一致的非常低的水平；然而，即使在复发和多发性骨髓瘤（MM）负荷增加时，sBCMA仍然很低，这表明MM细胞缺乏BCMA产生。

BCMA双等位基因丢失

单细胞转录组分析确定了三个样本（复发时和第二次CART细胞输注后），大多数MM细胞缺失16p，包括位于16p13.13上的BCMA位点。

第二次CAR-T输注2周后收集的纯化CD138细胞，进行深度全外显体测序(WES)进一步验证了这些发现。值得注意的是，WES检测到的拷贝数变化几乎与单细胞RNA测序(sRNA序列)完全重叠，包括缺失16p。

小编总结

BCMA CAR-T在多发性骨髓瘤治疗中取得了巨大进展，因而BMS和蓝鸟的Abecma（idecabtagene vicleucel; ide-cel）获得FDA批准。但是和其他肿瘤治疗药物类似，耐药性是必需面临的一个问题。BMS/蓝鸟和Dana Farber Cancer Institute通过单细胞测序等手段细致的研究了一例BCMA CAR-T治疗后复发，且在此提高剂量治疗无反应的病例，显示多发性骨髓瘤通过BCMA双等位基因突变，导致治疗靶点丢失，诱导BCMA CAR-T功能耗竭，从而导致治疗无效。日前传奇生物和其合作者杨森在美提出了生物制品许可滚动申请，科济生物的BCMA CAR-T之前获得突破性疗法认定，未来也很快会进入临床。BMS和蓝鸟产品耐药性的案例，对于未来国内外临床使用相关产品是一个很好的借鉴。

参考文献

1.Mehmet Kemal Samur et al，Biallelic loss of BCMA as a resistance mechanism to CAR T cell therapy in a patient with multiple myeloma，NATURE COMMUNICATIONS | (2021) 12:868 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21177-5

2.https://www.businesswire.com/news/home/20210326005507/en/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Approves-Bristol-Myers-Squibb%E2%80%99s-and-bluebird-bio%E2%80%99s-Abecma-idecabtagene-vicleucel-the-First-Anti-BCMA-CAR-T-Cell-Therapy-for-Relapsed-or-Refractory-Multiple-Myeloma

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