Science | “呦呦鸣鹿”——发现鹿角再生干细胞群，为理解哺乳动物再生提供全新认知

哺乳动物 （包括人类） 的器官和附肢如何实现再生，对于组织器官损伤修复和对抗器官衰老具有重要意义。长久以来，科学家一直试图从再生能力极强的低等脊椎动物 （斑马鱼和蝾螈等） 中寻找答案。然而，蝾螈等物种与人类亲缘关系较远，严重限制了其研究成果向临床医学领域的转化。鹿角作为哺乳动物中唯一能在自然情况下周期性完全再生的器官，在医学转化研究中具有独特价值。以往针对鹿角再生的研究多集中在组织学及形态学层面，因此，对鹿角这一绝好的哺乳动物器官再生模型一直缺乏系统的分子遗传和细胞分化机制解析，从而也制约了其相关医学转化的开展。

2023年2月24日，Science杂志在线发表了西北工业大学生态环境学院邱强和王文教授团队、空军军医大学西京医院黄景辉教授团队、长春科技学院李春义教授团队与吉林农业大学李志鹏教授团队等国内外多家单位共同完成的题为  A population of stem cells with strong regenerative potential discovered in deer antlers  的论文。该研究 首次在鹿角中发现、鉴定并分离了一群具有强大骨再生潜能的干细胞群，在骨再生和骨损伤修复中具有重要的转化研究潜值。

为了理解鹿角再生的细胞和分子机制，研究人员收集了鹿角再生连续8个阶段的样本，建立鹿角再生发育的细胞图谱，包括：间质细胞 （PMCs）、 成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞、免疫细胞、内皮细胞和血管周细胞等，基于伪时序分析，作者发现一个间质细胞类群，在鹿角再生中发挥重要作用。

为详细探究鹿角再生过程中细胞图谱的动态变化，作者对细胞类型进行更为细致的划分，分为19个亚群。在鹿角脱落前和再生0天时，再生组织主要由3类间质细胞组成 （PMC1，PMC2，PMC3） 。再生5天时，细胞异质性明显增加，出现了第四个间质细胞类群，即PMC4细胞群。在裸鼠异位生茸模型中，移植再生0天鹿茸组织最终形成的组织以成纤维细胞为主；而移植再生5天鹿茸组织后，裸鼠在45天后形成了类似鹿角的组织 （骨和软骨组织） ，进一步实验证实再生的骨和软骨来自于移植组织而非裸鼠本身。作者进一步发现PMC4特异高表达TNN，TNC，PTN，DLX5等再生相关基因，伪时序分析证实PMC4可以向下分化为成软骨细胞和软骨细胞，推断PMC4是鹿角骨再生的关键细胞群。

作者将再生5天组织定义为“鹿角再生芽基”，将PMC4细胞群定义为‘鹿角芽基祖细胞’ （antler blastema progenitor cells, ABPCs） 。为了探究ABPCs的进化特征，作者收集了可再生的小鼠指尖，不可再生的小鼠指尖，蝾螈四肢和斑马鱼尾鳍的再生芽基单细胞转录组数据，并与鹿角再生芽基数据进行整合分析。结果发现可再生的小鼠指尖芽基中存在类似于ABPCs的细胞群，而其它芽基中不存在这群细胞，提示ABPCs可能是哺乳动物附肢再生中发挥重要作用的细胞群，并且与其它非哺乳动物的再生机制不同。

作者进一步利用表面特征标志物 （FGFR2和CX43） 将ABPCs从鹿角再生5天组织中分离以研究其特性，发现ABPCs相较于骨髓间充质干细胞 （BMSCs） 具有更强的自我更新能力，以及更显著的成软骨和成骨的能力。作者进一步在裸鼠肾囊膜下异位成骨模型以及兔子骨缺损修复模型中，发现ABPCs具有显著优于BMSCs的骨骼修复能力，为骨骼再生医学研究提供了一类新的干细胞类群。

为了进一步研究鹿角快速生长机制，作者对鹿角快速生长阶段生长中心的5个组织层进行单细胞转录组测序以及Bulk转录组测序，揭示了鹿角快速生长的细胞和分子机制。发现ABPCs位于鹿角的尖部，提供了鹿角持续生长的干细胞池。通过与小鼠胚胎骨骼发育单细胞数据的比较，作者鉴定出了151个与骨骼发育相关的保守基因，涉及MAPK，BMP和TGFβ等信号通路。

总之，作者 建立了鹿角再生全周期的时间-空间细胞图谱，系统描述了鹿角再生和快速生长的细胞分子机制；鉴定出一类哺乳动物特有的干细胞群，发现该细胞群展现出了极强的自我更新及骨骼修复的能力。该研究为理解哺乳动物再生提供了全新的认知，同时为再生医学提供了新的研究方向。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/science.add0488

制版人：十一

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