Cilta-cel延期获批，对传奇生物有何影响？

11月1日，传奇生物发布公告称，FDA已延长了其CAR-T细胞疗法产品西达基奥仑赛（Cilta-cel）的处方药使用者费用法案（PDUFA）目标日期至2022年2月28日。

此前，传奇生物于5月27日向FDA递交了Cilta-cel的生物制品许可申请(BLA)，并获优先审评资格。首次申请的适应症为治疗复发和/或难治型多发性骨髓瘤患者。根据PDUFA，FDA本来将在2021年11月29日前完成对该BLA的审查。

本次延期批准，FDA并未要求传奇生物提供额外临床数据，只是为了有充分的时间审查与更新分析方法相关的信息。

此消息对传奇生物的股价并无影响，却让其母公司金斯瑞大跌12.67%，似乎有些过度反应。

Cilta-cel的成功获批基本不会出现意外，这是因为Cilta-cel实在是太优秀了。

在6月8日举行的2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和欧洲血液学协会（EHA）在线虚拟大会上，传奇生物公布了关于LCAR-B38M/JNJ-4528（Cilta-cel）的更新结果：

CARTITUDE-1 1b/2期研究的更新结果显示，18个月中位随访的总客观缓解率(ORR)为98%，其中80%的患者达到严格意义的完全缓解(sCR)，较ASH 2020公布的数据增加13个百分点。18个月无进展生存(PFS)率为66%，总生存率(OS)为81%。患者之前接受了中位数6线治疗（范围3–18）；其中88%的患者三重耐药，42%的患者五重耐药。

CARTITUDE-2 A队列资料也首次公布，该研究是一项2期研究，旨在评估Cilta-cel用于多发性骨髓瘤患者前线治疗场景中的安全性和有效性。在5.8个月的中位随访中，总缓解率(ORR)为95%，75%的患者达到了sCR/CR，20%的患者达到了部分缓解或非常好的部分缓解。

Cilta-cel相关临床试验数据

来源：公告

基于这款产品优异的最新临床数据，传奇生物已经开始大力布局生产设施。

今年6月，传奇生物宣布与Janssen Pharmaceutical NV（杨森）于比利时共同投资建立生产设施，以扩建创新细胞疗法的全球产能，新设施预计于2023年投入运营。此前，传奇生物已在中国南京以及美国新泽西州布局了生产设施。

传奇生物全球生产布局

来源：公告

自2017年全球首批两个CAR-T产品以来，全球CAR-T市场一直在迅速扩大。基于CAR-T细胞疗法在治疗血液恶性肿瘤方面的潜力，全球CAR-T市场已从2017年的0.1亿美元增长到2019年的7亿美元，预计将增加至2024年的66亿美元，2019年至2024年的复合增长率为55.0%。2030年，全球CAR-T市场预计将达218亿美元。

面对规模巨大的市场空间，目前全球已有6款CAR-T产品获批上市：2017年8月，Novartis（诺华）的CAR-T产品正式获批，商品名为Kymriah；同年10月，Kite（凯特）的Yescarta获批；2020年7月，Kite（凯特）开发的另一款CAR-T产品Tecartus获批；2021年2月百时美施贵宝（BMS）旗下的Juno Therapeutics公司研发的Breyanzi获批；2021年9月，药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液（Relma-cel）在中国获批。这5款均是以CD19为治疗靶点。

以BCMA为靶点的Abecma由百时美施贵宝（BMS）和Bluebird bio（蓝鸟）联合开发，于2021年3月获批。

国内外已上市CAR-T产品，

来源：https://www.sohu.com/a/488556900_139908

这款Abecma也是传奇生物的Cilta-cel（同为BCMA靶点）最直接的竞争对手，在进度上，Cilta-cel处于相对劣势。但在数据上，Abecma却稍逊一筹。

Abecma关键性的2期临床试验数据中，共计纳入了127名至少接受过3种疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。在接受治疗后可评估疗效的100名患者中，总缓解率（ORR）为72%，有28%的患者完全缓解(CR)，治疗后起效的中位时间是30天，中位持续缓解时间11个月。

在国内，今年也已上市两款CAR-T产品：由复星凯特从Kite引进的阿基仑赛注射液和由药明巨诺引进的瑞基奥仑赛注射液。

同样，这两款CAR-T产品在数据上也不敌传奇生物的Cilta-cel。

复星凯特的阿基仑赛关键注册临床研究ZUMA-1数据显示，其治疗的复发难治性大B细胞淋巴瘤患者的总缓解率（ORR）为83%，完全缓解率为58%；药明巨诺的瑞基奥仑赛治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤的1年最新随访数据中，17.9个月的中位随访时间最佳客观缓解率(ORR)为77.6%，完全缓解率(CR)为51.7%。

Cilta-cel超过95%的总客观缓解率令人振奋，叠加杨森的合作加持以及高瓴资本的大手笔入局，传奇生物的股价近半年来更是实现了翻倍的腾飞。

当然，除了Cilta-cel，传奇生物的其他在研管线也取得了诸多进展。

在10月18日传奇生物的研发日活动上，部分公司高管和主要科研负责人介绍了其实体瘤CAR-T、异体CAR-T等细胞疗法的最新布局和动态。

CAR-T疗法治疗实体瘤需要克服多重挑战

来源:官网

其中，靶向Claudin18.2的CAR-T免疫疗法项目LB1908，在临床前细胞源性异种移植瘤胃肿瘤小鼠模型和CDX胰腺肿瘤小鼠模型研究中显示出显著的抗肿瘤效果。目前正在中国进行临床I期试验。

项目LB2102的靶点也首次披露，以DLL3作为小细胞肺癌治疗的靶点。LB2102是一种双特异性CAR，在发现阶段，LB2102 CAR表现出与靶向蛋白DLL3的强特异性结合，并无脱靶结合。

项目LB2101用于治疗肝细胞癌和非小细胞肺癌，以GPC3为靶点。LB2101作为自体CAR-T免疫疗法，表现出与目标蛋白GPC3的强特异性结合，并无脱靶结合。

引起研发届极大关注的是两项异体项目：异体CAR-T产品LUCAR-20S和异体CAR-NK项目。

利用基因编辑开发同种异体CAR-T疗法的优势和局限，来源：官网

异体CAR-T产品LUCAR-20S靶向CD20，利用基因X的共表达破坏细胞表面表达和内源性T细胞受体(TCR)复合物的活性，并逃避免疫监视和抑制移植物抗宿主病(GvHD)。目前在中国的临床I期试验已经开始，用来评估供体来源CD20靶向CAR-T细胞的安全性和药代动力学。

异体CAR-NK项目目前还处于临床前研究阶段，传奇生物展示了其CAR-NK细胞“装甲”上工程细胞因子的临床前安全性和有效性数据以及一个稳健的NK生产工艺。

另外，在9月，传奇生物还公布了靶向CD4的CAR-T细胞疗法LB1901进展。LB1901靶向的CD4靶点是一种在大多数TCL亚型中均匀表达的膜表面糖蛋白，用于治疗成人复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)或皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。目前LB1901已在美国开展临床I期试验。

作为国内CAR-T细胞疗法的标杆药企，这些富有层次感的研发管线也让传奇生物后续的发展能够继续保持领先的优势。

犹记得多年前在国际会议上传奇生物公布Cilta-cel数据的一刻是多么激动人心。经过科学家们的不懈努力，这款产品很快将与世人见面，这中间的部分小插曲并不能影响其最终成功上市的结果。对于我们，只希望Cilta-cel在中国上市的步伐能够快些，再快些，不论是作为国际领先的科研成果，还是众多患者的盼望，这款产品承载了太多的意义。后续发展如何，贝壳社还将持续关注。

作者：黄仲平

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