Cell Reports | 张令强/崔春萍/李捷团队合作揭示去泛素化酶USP10调控新生小鼠细胞自噬新机制

细胞自噬是机体内降解损伤的细胞蛋白和衰老的细胞器进行回收再利用的主要途径，对细胞稳态的维持起到关键的调控作用 【1】 。近年来，越来越多的研究表明，细胞自噬的激活在新生小鼠禁食期的营养供给和维持中发挥了至关重要的作用 【2】 ，然而其中的一些关键的、具体的分子调控机制还有待更深一步地研究。肿瘤抑制蛋白 p53 作为公认的细胞全能守护者，在细胞自噬过程中发挥的关键调控作用也广泛受到关注。研究发现，p53 对细胞自噬的调控作用取决于其亚细胞定位。在细胞核中，p53 通过转录激活自噬诱导蛋白 DRAM 和抑制 mTOR 通路促进细胞自噬 【3-4】 ；细胞质内的 p53 则作为细胞自噬抑制因子发挥作用，然而p53发挥抑制细胞自噬作用的具体调控机制尚未可知 【5】 。值得注意的是，调控 p53 稳定性的去泛素化酶之一 USP10 （Deubiquitinase Ubiquitin‐Specific Peptidase 10） 【6】 ，被报道可以通过去除细胞自噬的关键启动因子 Beclin1 和 AMPKα的泛素化促进癌细胞自噬 【7-8】 。因此，可以认为去泛素化酶 USP10 在病理性的细胞自噬失调中发挥不可或缺的作用。然而， USP10 在生理条件下是否对细胞自噬和机体发育发挥调控作用目前尚不清楚。

2022年10月4日，军事医学研究院张令强研究员团队、崔春萍研究员团队和解放军总医院第一医学中心李捷教授团队合作在Cell Reports 发表了题为 Destabilization of TP53 by USP10 is essential for neonatal autophagy and survival  的研究论文， 揭示了 USP10-MDM2-p53 调控轴在维持新生小鼠自噬稳态以及存活中发挥的重要作用，同时为 p53在细胞质中如何抑制细胞自噬提供了一种解释机制。

研究人员从Usp10基因敲除小鼠入手，发现Usp10基因敲除新生小鼠在出生后 36 h 内迅速死亡。由于新生小鼠出生后存在禁食期，因此当来自于母体的营养被突然切断后只能通过自身细胞自噬激活供给营养。经检测，饥饿刺激下野生型小鼠体内的细胞自噬被显著诱导激活，而Usp10敲除小鼠体内则存在严重的细胞自噬缺陷问题。此外研究人员发现，与野生型小鼠相比，Usp10^-/-小鼠各组织内的 p53 蛋白水平显著高于野生型小鼠。为了探究p53 蛋白在 Usp10^-/- 小鼠体内的高水平累积是否是导致细胞自噬抑制和小鼠死亡的主要原因，他们构建了 Usp10 和 p53 双基因敲除小鼠，结果显示同时敲除 Usp10 和 p53 能够有效挽救 Usp10 单基因敲除小鼠的死亡，并且双敲小鼠体内细胞自噬水平也基本恢复到了野生型小鼠的水平。

进一步的机制研究发现，在生理条件下，当新生小鼠出生后营养缺失受到饥饿刺激后，去泛素化酶USP10 和 泛素连接酶MDM2 的相互作用显著增强，USP10 发挥去泛素化酶活性去除 MDM2的K27 链型的泛素化，增强了MDM2降解 p53 的泛素连接酶活性。而一旦USP10缺失，MDM2 的泛素连接酶活性降低，p53 蛋白不能被及时降解，通过结合自噬相关蛋白 ATG12 抑制 ATG12-ATG5 共轭复合体的形成，从而抑制细胞自噬的激活，导致新生小鼠因细胞自噬缺陷，营养供给不足而死亡。

在过去，USP10一直被认为是p53蛋白稳定性的维持分子，尤其是在DNA损伤条件下 【6】 。 此研究发现了一种在生理条件下去泛素化酶USP10对 p53蛋白稳定性新的调控模式，即在营养匮乏应激下USP10激活 MDM2的活性，降解细胞质中的p53。该项研究揭示了USP10-MDM2-p53调控轴在新生小鼠细胞自噬和存活中发挥的重要调控作用，为 p53在细胞质中如何抑制细胞自噬提供了一种解释机制，同时也为靶向USP10和 p53治疗营养应激相关疾病提供了可能。

军事医学研究院助理研究员李洪昌、李超男博士为论文共同第一作者，军事医学研究院张令强研究员、崔春萍研究员和解放军总医院第一医学中心李捷教授为论文共同通讯作者。该工作也得到了中科院微生物所刘翠华研究员的大力支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111435

制版人：十一

参考文献

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[8] Liu, J., Xia, H., Kim, M., Xu, L., Li, Y., Zhang, L., Cai, Y., Norberg, H.V., Zhang, T., Furuya, T., et al. (2011). Beclin1 controls the levels of p53 by regulating the deubiquitination activity of USP10 and USP13. Cell 147, 223-234

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