▎药明康德内容团队报道

近期，歌礼引进的脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂ASC40（TVB-2640）在一项与贝伐珠单抗联合治疗高级别星形细胞瘤的2期临床试验中，取得积极结果。据悉，这是全球首款进入2期临床的FASN抑制剂，该研究结果也为脂质代谢途径作为肿瘤治疗潜在靶标增添又一力证。

在抗癌机理方面，代谢疗法不同于传统的靶向疗法和免疫疗法。它针对的是代谢通路，因为肿瘤往往依赖代谢重编程以适应在微环境中快速增殖和生长的需要。2017年，全球首款靶向肿瘤代谢的新药enasidenib获得美国FDA批准，为肿瘤代谢疗法的开发带来曙光。当前，科研人员正在努力寻找肿瘤细胞代谢中可用于肿瘤药物开发的靶标通路，其中FASN就是具有潜力的方向之一。

那么，FASN抑制剂如何发挥抗肿瘤作用？它有着怎样的治疗潜力？肿瘤代谢又能否成为抗癌新药开发的下一个主流？ 带着这些问题，药明康德内容团队特别邀请拥有这一靶点研发管线的歌礼公司创始人、董事长兼首席执行官（CEO）吴劲梓博士做独家点评。

▲歌礼 CEO吴劲梓博士（图片来源：歌礼提供）

针对肿瘤细胞代谢通路，FASN抑制剂开发前景广阔

想要理解FASN抑制剂的抗癌机理，首先要了解FASN的生理功能。FASN是细胞内脂肪酸合成途径中的关键限速酶，对维持癌细胞内能量代谢和细胞膜结构稳态具有至关重要的作用。由于正常组织细胞主要通过直接摄取细胞外脂肪酸满足对脂质的需求，胞内主动合成的脂肪酸较少，因此健康细胞中的FASN表达水平通常较低。而肿瘤细胞由于生长代谢旺盛，需要在细胞内合成大量脂肪酸来满足自身供给，故而在恶性肿瘤患者中，FASN通常会过度表达。FASN表达上升、脂肪酸合成增加成为癌症的常见表型。

此外还有研究表明，脂肪酸参与许多重要的促癌脂质信号分子的合成，如棕榈酸酰化KRAS4A和Wnt，可使其定位在膜上并正常发挥作用。一旦FASN被抑制，那么与这些促癌脂质分子有关的信号通路就会受影响。总之，FASN与肿瘤的发生、演变、侵袭和预后等密切相关，抑制FASN被认为是治疗肿瘤极具潜力的路径之一。

“脂质代谢是肿瘤代谢疗法中的重要一种，因为肿瘤在微环境中生长需要更多的能量和代谢通路，而FASN抑制剂最简单和直观的一个抗肿瘤机制，就是切断肿瘤细胞的营养和能量供应。从抗肿瘤的原理来看，肿瘤代谢疗法有望与靶向疗法、免疫疗法一样前景广阔。”吴劲梓博士点评指出。他表示，这也是歌礼公司选择以FASN抑制剂切入肿瘤治疗领域的原因之一。

吴劲梓博士总结表示，FASN抑制剂的抗癌潜力主要表现在几个方面：一方面，FASN在胶质母细胞瘤、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、肺癌、膀胱癌等多种肿瘤中呈现高表达，针对这一靶点有望开发用于多个癌种的创新疗法。现有研究已初步显示，FASN抑制剂对多种癌症类型均起作用。

另一方面，FASN抑制剂在安全性上表现更好。“由于肿瘤细胞对营养和能量需求远远高于正常细胞，所以通过抑制脂肪酸合成来控制肿瘤，对于正常细胞的影响很小。以歌礼正在开发的FASN抑制剂为例，目前它在临床上观察到的不良反应主要是手指尖脱皮，可能是因为皮脂腺细胞中的脂肪酸合成受到了抑制，导致皮脂分泌过少，皮肤干燥，而用药后的脱皮只需要简单使用护手霜就能缓解。”吴劲梓博士说。

此外，FASN影响肿瘤脂质代谢，参与多个癌症信号通路，并与肿瘤微环境中的免疫抑制有关。这意味着，它有望与具不同作用机制的药物进行联合使用，包括抗PD-1/L1抗体、抗血管生成抑制剂等，从而提高现有疗法的抗肿瘤疗效。

多适应症潜力，全球FASN抑制剂开发迎来新突破

公开资料显示，目前全球进入临床阶段的FASN抑制剂仍在少数，且尚无同靶点抗肿瘤药物获批上市。目前几款对FASN有抑制作用的主要候选药物包括非竞争性FASN抑制剂浅蓝菌素（cerulenin）、可逆抑制的小分子化合物C75，以及已获批治疗肥胖或体重超重的胃肠道脂肪酶抑制剂奥利司他（orlistat）。

其中，由Sagimet Biosciences开发的FASN抑制剂管线中，候选药物TVB-2640是全球研发进展最快的选择性FASN抑制剂之一。它用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的研究已推进至2期临床阶段。今年3月，该药物用于NASH治疗的适应症还获得FDA授予的 。

而在肿瘤治疗领域，TVB-2640同样展现出其治疗潜力。根据临床前和已获得的1期临床数据，它在乳腺癌、肺癌、脂肪癌等多个实体瘤中均获得了较好的疗效数据。目前，Sagimet公司正在探索其用于KRAS突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、结肠癌、高级别星形细胞瘤以及其它实体瘤的相关研究。

时间拉回2018年，作为一家立足于中国的创新生物医药公司，歌礼公司在肝病治疗领域取得重大创新药成果的同时，也开始在肿瘤治疗领域进行差异化的管线布局。吴劲梓博士说：“做新药研究需要有国际化的视野，这是作为一个企业家的愿景，也是一种责任感。我们要有看到未来热门潜力靶点的眼光，这一点非常重要。”

FASN就是他们瞄准的一个新靶点。而TVB-2640这样一款拥有多适应症治疗潜力的候选药物更是吸引了歌礼团队的目光。2019年初，歌礼公司通过与Sagimet公司达成合作，获得了后者的FASN抑制剂在研管线大中华区独家权益，其中包括TVB-2640（歌礼代号：ASC40）。

根据歌礼近期公布的最新临床数据，由研究者发起、在美国完成的ASC40（TVB-2640）联合贝伐珠单抗治疗高级别星形细胞瘤首次复发患者，总缓解率（ORR）达到65%，包括20%的完全缓解（CR）和45%的部分缓解（PR），6个月无进展生存期（PFS6）为47%，且安全性和耐受性良好。高级别星形细胞瘤包括间变性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤，它是最为常见和最具有侵袭性的原发性恶性肿瘤之一。大多数患者即便在接受最大限度治疗后仍会复发，预后情况非常不乐观。

“这是非常激动人心的，也让我们对FASN抑制剂用于其他肿瘤治疗的研究更有信心。”吴劲梓博士说。他还特别强调，无论是哪个疾病领域，都需要看到联合疗法的未来。NASH如此，肿瘤、抗病毒领域也是如此，联合疗法是未来能够带来治愈的希望之一。

据悉，歌礼公司正在与监管机构沟通，计划在中国启动ASC40联合贝伐珠单抗用于高级别星形细胞瘤首次复发患者的关键性2期临床试验。下一步，他们还将进一步探索ASC40用于未复发的胶质母细胞瘤、乳腺癌、NSCLC等更广泛的肿瘤领域。

期待更多突破，FASN抗癌机理研究持续探索中

肿瘤治疗经历了从手术、化疗、放疗，再到靶向疗法和免疫疗法的变革，但人类彻底攻克癌症仍然任重道远。研究发现，肿瘤之所以如此难以治疗，形成抑制免疫力的“微环境”是关键因素之一，这会让诸如癌症免疫疗法等抗癌药失效。例如，肿瘤微环境中的调节性T细胞（Treg细胞）就能抑制免疫系统的功能，使得肿瘤逃脱免疫系统的攻击。

而包括FASN抑制剂在内的肿瘤代谢疗法能否在肿瘤治疗领域绽放光芒，也是研究界期待的方向之一。 当前，靶向FASN的治疗肿瘤的机理研究还在持续进展中。例如，今年2月圣裘德儿童研究医院的研究者发表在《自然》杂志上的一项研究表明，他们找到了一个可独立调控Treg细胞的代谢通路，该通路影响Treg细胞的一条重要途径就是 通过FASN。因为肿瘤微环境中缺乏足够的脂质，缺乏FASN功能的Treg细胞在功能上“不能完全成熟”。因此，抑制FASN介导的脂肪酸合成通路可抑制Treg细胞的功能成熟，从而消除免疫抑制性的微环境。位于肿瘤组织外的Treg细胞可以从环境中摄取脂质，而不受影响，因此不会带来自身免疫反应等副作用。

另一项近期在欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的研究则表明，一种新型的FASN抑制剂AZ12756122带来的脂肪酸合酶抑制可能是克服EGFR-TKI耐药的潜在治疗选择。临床前研究显示，它与奥希替尼具有协同降低EGFR突变NSCLC细胞中癌症干细胞（CSC）特性的能力。CSC是一个小亚群，与肿瘤的发生、进展、复发、转移以及耐药性密切相关。

▲常见的肿瘤代谢疗法靶点（图片来源：参考资料[9]）

2020年发表在Abeloff's Clinical Oncology中有关癌症代谢的文章指出，恶性肿瘤的一个共同特征是必须适应代谢功能。目前，科学家正在将肿瘤关键代谢途径中的代谢改变用于诊断和治疗的相关研究。除了FASN抑制剂，还包括广受关注的IDH1/2抑制剂、谷氨酰胺酶抑制剂等。

展望未来，吴劲梓博士表示：“我相信，肿瘤代谢疗法尤其是靶向FASN的药物开发具有广阔的发展空间，预期未来将会应用于多种肿瘤的治疗。目前全球聚焦这一靶点的产品管线并不多，相关产品的特性也各有不同。歌礼非常看好这一领域，我们期待通过对ASC40的开发，为FASN靶点药物开发提供更多验证，并给病患带来新的治疗选择。”

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

参考资料

[1] 歌礼宣布肿瘤脂质代谢与口服检查点抑制剂研发投资升级. Retrieved Mar 30, 2021, from https://www.ascletis.com/news_detail/175/id/475.html

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[6]歌礼与3-V Biosciences达成非酒精性脂肪肝炎产品合作及融资协议 . Retrieved Feb 13, 2019, from 歌礼官微

[7] Reid M A , Sanderson S M , Locasale J W . Cancer Metabolism[J]. Abeloff's Clinical Oncology (Sixth Edition), 2020:127-138.

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