3天内先后官宣35亿、22亿美元合作，这家企业是如何做到的？

伴随着组学技术、信息技术、基因技术的发展和疾病生物学的深入研究，多肽药物合理设计、虚拟筛选、高通量合成、结构修饰、制剂工艺等技术不断完善，出现了“多肽新经济”的代表公司，而PeptiDream则是全球多肽产业最具影响力的技术深耕型生物医药企业。

PeptiDream是一家位于日本的生物制药CRO公司，拥有专有肽发现平台系统（PDPS)，能够高效率生产高度多样化的非标准肽库，用于鉴定高效力和选择性的命中(hit)肽，然后开发出基于肽、小分子、或偶联肽的疗法。自 2013 年上市以来，PeptiDream 已经从一家实验室初创公司发展成为日本制药行业利润率最高的公司，其技术吸引了包括诺华公司、基因泰克、默克公司、阿斯利康和武田制药等在内的众多全球制药巨头企业。

PeptiDream的商业模式是基于核心技术平台PDPS开拓出3种盈利模式：1）研发合作；2）技术转让；3）内部研发；

1）研发合作: 根据制药企业需求目标，先收取少量预付费用，其次PDPS技术平台进入应用，如PDPS技术顺利发现或筛选出合适目标肽化合物，PeptiDream获得大额阶段性付款。

2）技术转让：PeptiDream将PDPS技术转让给制药公司在自己实验室中使用。制药公司支付一次性许可费用的预付款，约1年后继续支付年度技术转让费与维护费用。

(3)内部研发:PeptiDream利用PDPS技术在内部进行新肽类化合物研发，授权给感兴趣的制药公司。制药公司需要向PeptiDream支付在研产品临床前、临床和商业化里程碑付款，这一商业模式比上述两种更具规模，支付费用更可观。

去年7月27日和7月29日，3天内，PeptiDream先后官宣和武田制药、Alnylam达成合作，与其分别签订35亿美元、22亿美元的合作协议，引发行业的广泛关注。

武田制药、Alnylam为什么选择押注PeptiDream的核心技术平台？

1997 年，PeptiDream创始人之一Hiroaki Suga教授获得麻省理工学院化学博士学位，在美国水牛城大学任教。Hiroaki Suga 研究发现一种核酶能够将 400 多种不同的氨基酸与tRNA任意组合，而现有的多肽合成系统只能利用20种天然氨基酸分子，Hiroaki Suga 称其为Flexizyme，这也成为PeptiDream最底层的核心技术。

PeptiDream的PDPS核心技术包括三部分：Flexizyme及肽翻译技术；环化及修饰技术；PD 展示技术。

1) Flexizyme 技术和PDTS（肽发现翻译系统）。传统核糖体合成多肽主要是通过tRNA 的转运作用和tRNA与核糖体间碱基对互补作用将氨基酸依次连接到肽链上的，这种过程通常发生在生物体细胞内，这个过程包括两个重要反应：1. 氨酰-tRNA 合成酶（ARSs）催化氨基酸连接到各自的tRNA 上；2. tRNA 与mRNA在核糖体识别配对。其中第一步反应可以应用于体外合成多肽：采用重组ARSs 可将特殊氨基酸（AAs）与tRNA 结合，但底物杂交率低下。

而Flexizyme 能高效催化天然氨基酸和特殊氨基酸与tRNA 结合，合成tRNA-氨基酸复合物，以备下一步进行翻译。

PDTS是上述第2 个关键反应的合成系统：通过核糖体合成肽的无细胞转录/翻译系统。当PDTS 被单独使用时，它只能合成由20 种天然氨基酸组成的肽，但当它与Flexizyme 技术相结合时，可以使用400 多种特殊氨基酸合成各种肽。

2)肽环化技术和改性技术，PDPS的另一项重要构建技术。环化各种链肽并将其转化为特殊环肽。肽环化技术通过改变肽链一端的基团，使其能通过化学反应首尾相连形成环肽。

特殊环肽与常见线性肽相比，具有很多优点，如结构更加刚性、对靶蛋白有更高亲和力和选择性、在体内更稳定等。PDPS 还包括其他各种特殊的肽修饰技术，可以显著减少命中肽搜索的工作时间。

3) PD 显示（PeptiDream Display）上述两种技术使得快速制备多种肽库成为可能，接下来就需要从包含数千种肽的库中选择可能有治疗作用的命中肽。与其他显示技术相比，PD 显示能够在短时间内识别筛选出命中肽，并具有极高的重现性和重复性。公司对PD 显示不断进行优化，以配合正在研究的肽流技术。

▲图源：PeptiDream官网

目前PeptiDream共有124条药物研发管线，大多数集中在药物的研发阶段，有4条研发项目进入临床I期。

PeptiDream的成功并非一蹴而就，其PDPS技术平台导入周期长，在商业应用领域经过了超20年的技术验证。一般情况下，多肽平台的研发需要富有经验的团队花费多年时间孵化技术，进而再去做平台化的验证。PeptiDream的优势在于，他们有核心底层技术和20多名全职科学家来深耕这一领域，投入进足够的时间和耐心进行技术沉淀，来完成从科研到应用，从积累到创造，从创造到突破的质变过程。

mRNA、siRNA、反义核酸、RNAa等疗法，让核酸药物赛道在治疗人类疾病的道路上，充满着各种新的可能性。在新技术不断涌现的发展趋势下，多肽递送系统成为了核酸药物发挥疗效的关键。

Alnylam就利用PeptiDream的肽发现平台为其小核酸药物产品管线选择一系列受体，PeptiDream将为每个受体选择、优化和合成肽。随后，Alnylam将生成肽- sirna结合物，并进行体外和体内研究，以选择最合适的肽。通过针对多种组织类型中的致病mRNA转录体，探索多种疾病治疗的机会。

达成合作后，Alnylam 首席科学官 Kevin Fitzgerald 博士就表示 ：“很高兴与PeptiDream合作，希望PDPS平台为肝外组织鉴定稳健的配体-受体，解决向肝脏输送 RNAi 疗法的问题，并推动siRNA药物递送至人体 CNS、眼睛和肺的等部位。”

siRNA作为RNAi类的小核酸药物，临床适应症广泛，可用于肿瘤、罕见病、病毒性疾病、心血管疾病、炎症类疾病等。但是siRNA药物自身优先靶向肾脏和肝脏，易被核酸酶降解，且siRNA药物不跨血脑屏障，因此，这类药物的靶向组织有限。而肽的出现成为业内公认较“理想的”核酸递送载体，因为它们具有良好的生物相容性、生物降解性和化学修饰的灵活性，可满足各种临床需求。与单独的肽相比，PDC提供了额外的功能，例如提高药物溶解度、靶点选择性以及规避多药耐药性。

2021年7月 ，日本武田制药 和Peptidream 扩大了一项研究合作和许可协议，目的在慢性神经退行性疾病领域开发肽药物偶联物 (PDC)，这次合作聚焦在扩大TfR1结合肽配体对神经退行性疾病相关的CNS靶标使用方面，当与各种治疗有效载荷结合时，与TfR1结合的肽载体能够使有效载荷穿过血脑屏障，可以显著提高药效。

根据协议条款，PeptiDream获得约35亿美元合作费用。除此之外，也将获得武田该款产品净销售额的版税费用。

值得一提的是，神经肌肉疾病的PDC最早就是由PeptiDream进行开发。PDC通过一个可分解的Linker将特定的多肽序列与细胞毒素共价结合，以提高局部细胞毒素浓度的形式靶向患病组织，减轻非疾病组织中的毒性效应，减轻不良反应，达到增效减毒的目的。

“自从我们开始与PeptiDream的研究合作以来，目前已经取得了巨大的进展。PeptiDream公司的TfR1结合技术为神经性退行疾病提供了有效的治疗方案。”武田大学神经科学治疗区主任说。

PDC整合了多肽的优势，具有较小的分子量，可生物降解的同时不会引起免疫原性反应。通过修饰肽链的氨基酸序列，可改变PDC共轭疏水性和电离性质，解决水溶性差、代谢不及时等问题，同时促进细胞和组织通透性，攻克了小分子药物由于理化性质欠佳在临床开发中磨损率高的难题。

一些特定的多肽载体还能克服肿瘤耐药性，以及实现跨血脑屏障的药物递送。此外，相比于ADC技术，多肽偶练药物PDC具有多种产业性优势，例如更好的均一性，更低的生产成本和周期等。

Alnylam与武田的合作表明对 PeptiDream 肽发现平台及识别、可优化临床研究的化合物的能力认可。如今，PeptiDream已经与许多全球领先的制药公司建立了合作，包括安进、阿斯利康、基因泰克、礼来、BMS、葛兰素史克、诺华、默克、田边三菱。

同时，动脉新医药发现PeptiDream合作的药企在其他产品管线选择方面，对PDPS技术的持续复购意愿高达 70%，PeptiDream正在成为全球大药企在肽发现平台领域的第一选择。