解决AAV基因治疗最大障碍，SpliceBio融资5000万欧元，推进遗传眼病基因治疗

 收藏

关键词：融资

资讯来源：生物制品圈

发布时间： 2022-02-18

在过去的二十年里，人类在基因治疗领域取得了一系列里程碑突破。基因治疗也逐渐成为当前最火热的治疗领域之一，特别是腺相关病毒（AAV）已成为基因治疗的首选递送载体，也被公认为目前最有前景的递送载体。然而，AAV的一个主要限制因素仍未得到有效解决：载体包装容量较小（不超过4.7kb），这导致无法递送一些较大的基因，限制了疾病治疗范围。

日前，利用蛋白质剪接技术开发下一代基因疗法的生物技术公司 SpliceBio 宣布完成了5000万欧元（约合5700万美元）的A轮融资。他们将要递送的更大的基因拆分并包装到两个AAV载体上，在递送后通过分裂内含肽（Split Inteins）将其重新组装成完整的全长蛋白，从而突破AAV基因治疗的主要障碍。

本轮融资由 UCB Ventures 和种子轮投资者 Ysios Capital 共同领投，New Enterprise Associates、Gilde Healthcare、诺华风险基金和种子轮投资者 Asabys Partners 跟投。

分裂内含肽（Split Inteins）是存在于古菌、蓝细菌等单细胞生物体中的一种遗传元件，它们在宿主蛋白的末端表达为两个独立的多肽并催化它们反式剪接形成一个较大的蛋白，而且催化后不会在最终蛋白产物中产生遗留。

一直以来，科学家们都希望通过拆分要递送的基因或蛋白后再组装的方式，来打破AAV载体的容量限制。而分裂内含肽为这种想法提供了可能，并取得了一些成绩，但总体来说，这种方式的效率并不高，难以产生足够的重组蛋白质。

例如，Science Translational Medicine 期刊曾在2019年5月发表了一篇题为：Intein-mediated protein trans-splicing expands adeno-associated virus transfer capacity in the retina 的研究论文【1】，使用多个AAV载体递送DNA片段，并使用分裂内含肽将它们重组为完整的蛋白，实现大基因的全长蛋白重建。

2020年6月，刘如谦（David Liu）团队在 Science Translational Medicine 期刊发表论文【2】，使用双AAV载体递送碱基编辑器（Base Editor），成功恢复Tmc1基因隐性突变导致的完全耳聋小鼠的听力。

2021年5月，上海科技大学陈佳团队等在 Nature Cell Biology 期刊发表论文【3】，使用双AAV载体递送变形式碱基编辑器（transformer Base Editor，tBE），显著降低了小鼠血清中PCSK9蛋白表达水平以及总胆固醇水平。

SpliceBio 公司的联合创始人、普林斯顿大学 Tom Muir 教授团队自1990年代以来就致力于分类内含肽的研究，表征了其作用机制并优化了其特性，在此基础上开发了新一代分裂内含肽，从而克服天然分裂内含肽的缺陷，重建的蛋白非常接近野生型蛋白水平，效率远高于其他平台，从而更适用于人类基因治疗。

据悉，SpliceBio 公司目前正在开展多个基因治疗项目，但具体情况尚未公开，目前唯一已知的是治疗 Stargardt病，是指黄斑萎缩性损害合并视网膜黄色斑点沉着，该疾病是由于 ABCA4 基因突变导致的常染色体隐性视网膜遗传病。ABCA4 基因的长度为6.8kb，这对于AAV载体来说太大了，无法使用单一AAV载体递送进行治疗。此外，视网膜疾病的一个特点在于只需要针对眼睛进行局部给药，非常适合进行AAV基因治疗。

SpliceBio 公司表示，除了眼科疾病外，还将探索这种双载体AAV平台在其他类型疾病的治疗。

参考资料：

1.https://stm.sciencemag.org/content/11/492/eaav4523

2.https://stm.sciencemag.org/content/12/546/eaay9101.full

3.https://www.nature.com/articles/s41556-021-00671-4

4.https://splice.bio/protein-splicing/

识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！