新药 | 首款皮下注射、首款针对MSI-H/dMMR实体瘤的PD-L1单抗获批在即

近日，康宁杰瑞/思路迪医药PD-L1单抗「恩沃利单抗注射液」的上市申请（相关受理号为CXSS2000060）在NMPA的状态变更为“在审批”，预计不日将正式被批准用于治疗既往标准治疗失败的微卫星不稳定（MSI-H） 晚期结直肠癌、胃癌及其他错配修复功能缺陷（dMMR）晚期实体瘤。

届时，恩沃利单抗将成为国内批准的首款皮下注射用PD-L1单抗，同时成为国内首款获批准治疗MSI-H/dMMR实体瘤的PD-L1单抗。

恩沃利单抗（Envafolimab，研发代号为KN035）是康宁杰瑞自主研发的重组人源化PD-L1单域抗体Fc融合蛋白。基于其独特设计，KN035在安全性、方便性、依从性方面具有优势，可用于不适合静脉输液的患者，同时具有较低的医疗成本。

此次恩沃利单抗获批是基于其单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的关键Ⅱ期临床研究（NCT03667170）的数据。该研究是单臂、多中心研究，共入组103名患者。

结果显示：恩沃利单抗单药治疗既往至少一线标准治疗失败的 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤疗效显著，且具有持久性,明显好于现有治疗选择，与同类产品疗效相当。具体数据为：（1）总体人群BIRC评估确认的ORR为42.7％，CRC患者的ORR为43.1%，GC患者的ORR为44.4%，其他实体瘤患者的ORR为40.0%；（2）总体人群BIRC评估的中位缓解时间（DOR）未达到，12个月DOR率为92.2%；（3）中位PFS为11.1个月；（4）中位OS未达到，12个月OS率为74.6%。

       来自：公开资料

安全性方面，研究中无治疗相关不良事件导致死亡，3/4级治疗相关不良事件发生率16%，3/4级免疫相关不良事件发生率为8%，未发生免疫相关肺炎、结肠炎、肾炎和神经系统毒性。

除了MSI-H/dMMR晚期实体瘤，恩沃利单抗还被开发用于治疗胆道癌、胃癌、NSCLC等多种肿瘤，其中针对晚期胆道癌和软组织肉瘤的适应症曾先后被FDA孤儿药资格认定。

       来自：康宁杰瑞官网

为了推进恩沃利单抗的开发，2019年12月康宁杰瑞与思路迪医药、TRACON Pharmaceuticals 达成合作，推进该药治疗软组织肉瘤在北美的临床开发和商业化。2020年3月，康宁杰瑞与先声药业、思路迪医药就KN035肿瘤适应症在中国大陆的商业化达成战略合作，其中康宁杰瑞负责KN035的生产供应，思路迪医药负责KN035的临床开发、注册和市场销售，先声药业负责KN035在中国大陆注册上市后的独家商业推广。

说到PD-L1单抗，目前国内仅批准两款（详见下表），均为进口，且均批多个适应症。

此外，目前国内还有2款PD-L1单抗（除了恩沃利单抗）在国内报产，详见下表。其中舒格利单抗（CS1001）是基石药业基于从美国Ligand公司引进的OmniRat^®转基因动物平台开发的一款靶向PD-L1的全人源IgG4单抗，今年1月被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）。首克注利单抗（Socazolimab，研发代号为ZKAB001）是李氏大药厂从美国 Sorrento Therapeutics 公司引进的一款全人源 PD-L1 单克隆抗体，具有以下潜在优势：作为全人抗体，免疫原性低；较其他 PD-L1，疗效所需剂量较小；同时具备免疫检查点抑制及抗体依赖性细胞毒性（ADCC）双重作用机制。今年1月，该药被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗接受过一线含铂方案失败或不能耐受的复发转移性宫颈癌。

MSI-H/dMMR是迄今为止对免疫治疗疗效预测价值最高的泛瘤种生物标记物，然而目前还没有任何一款PD-L1单抗被批准用于治疗MSI-H/dMMR实体瘤，未来恩沃利单抗有望在PD-L1单抗领域抢占先机。不过PD-1单抗已在MSI-H/dMMR实体瘤领域已经取得不错的战绩，BMS的Opdivo（nivolumab）、MSD的Keytruda（pembrolizumab）和GSK的Jemperli（dostarlimab）均先后被批准用于治疗MSI-H/dMMR实体瘤，而且百济神州的替雷利珠单抗、复宏汉霖的斯鲁利单抗和乐普生物的普特利单抗已先后递交针对MSI-H/dMMR实体瘤适应症的上市申请。