Nature | 周文清等发现一类新的ILC3亚群并揭示其在促进肠道健康中的作用

 收藏

关键词： Nature揭示Nat

资讯来源：BioArt

发布时间： 2022-07-17

责编 | 兮

哺乳动物的肠道中富集着一群高表达类视黄醇相关孤儿受体γ (RORγt) 的免疫细胞, 包括辅助性T细胞17 （Th17），调节性T细胞（Treg），γδT细胞和III型固有淋巴细胞（ILC3s）等 【1】 。它们一方面调控肠道黏膜免疫和炎症以抵御病原微生物的入侵，另一方面介导肠道免疫耐受以维持宿主与肠道菌群的动态平衡，对促进肠道稳态和健康至关重要。动物实验表明RORγt⁺免疫细胞的失调会引发肠道病理性炎症，且临床研究显示在炎症性肠病（IBD）及肠癌患者中RORγt⁺免疫细胞的组成和功能发生紊乱 【2-4】 。然而，RORγt⁺免疫细胞的异质性，调控机制，以及不同细胞亚群的功能特异性尚不完全清楚。

2022年7月13日，美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院Gregory Sonnenberg团队在Nature杂志上发表研究论文 ZBTB46 defines and regulates ILC3s that protect the intestine ， 发现了一群表达ZBTB46的ILC3亚群并揭示了其在促进肠道稳态和健康中的重要作用。

为了探究健康小鼠肠道中RORγt⁺免疫细胞的异质性，研究人员利用单细胞测序并结合高通量流式等技术鉴定分析了大肠中高表达RORγt的免疫细胞群。令人意外的是，研究人员发现其中的一个ILC3亚群特异性表达转录因子 ZBTB46 。然而既往研究认为ZBTB46只在常规树突状免疫细胞（cDC）中特异性表达，且基于ZBTB46的遗传工具被广泛应用于cDC的研究中 【5,6】 。结合不同的小鼠模型，研究人员进一步证实ILC3 （尤其是CCR6⁺亚群）高度表达ZBTB46，而且这一群ZBTB46⁺ ILC3在表型和发育上明显区分于cDC。此外，研究人员发现炎症信号能够显著上调ILC3中ZBTB46的表达，而且在IBD病人肠道ILC3中也存在ZBTB46的上调，并且其表达水平与疾病进程存在相关性。为了进一步研究ZBTB46在ILC3以及肠道炎症中的功能，研究人员利用特异性敲除小鼠发现缺失ZBTB46的ILC3上调了促炎反应，并且敲除小鼠在肠道致病菌感染下表现出更强烈的炎症反应。因此ZBTB46能够抑制ILC3的促炎反应从而增强肠道免疫耐受，并限制肠道炎症。由于RORγt⁺免疫细胞亚群存在功能相似性，不同细胞亚群在维持肠道稳态中是否发挥独特的重要功能还是功能冗余，目前尚无定论。最后，研究人员发现ZBTB46⁺ ILC3是肠道中重要细胞因子IL-22的主要来源，而且这一细胞亚群的缺失会增加小鼠对肠道致病菌感染和相关炎症的易感性，进而证明了这一细胞亚群在促进肠道健康中的重要性。

综上，该研究挑战了传统的免疫学理论认知，即ZBTB46只在cDC中特异性表达，研究人员鉴定了一群新的表达ZBTB46的免疫细胞亚群，揭示了一条由ZBTB46介导的调控ILC3免疫反应的新途径，并阐明了ZBTB46⁺ILC3在维持肠道稳态中的重要作用。这些研究结果不仅是对免疫学理论知识的补充，同时提高我们对肠道炎症的认识和理解，并为肠道疾病的临床干预和治疗提供新的思路。此外，该研究暗示在评估之前或者今后使用由ZBTB46介导的遗传工具研究cDC在免疫，耐受，及炎症中的作用时，应同时考虑潜在的ILC3的作用及贡献。

该研究主要由康奈尔大学威尔康奈尔医学院Gregory Sonnenberg教授团队完成，其中周文清博士为论文第一作者，周磊博士，Jordan Zhou博士和朱可可博士亦作出了重要贡献。在该项研究中作出贡献的还有多个科研团队，包括波士顿大学张潮助理教授，康奈尔大学威尔康奈尔医学院Robbyn E. Sockolow教授, 及法国巴斯德所Gerard Eberl教授。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04934-4

制版人：十一

参考文献

1. Eberl, G. RORγt, a multitask nuclear receptor at mucosal surfaces. Mucosal Immunol. 10, 27–34 (2017).

2. Hepworth, M. R. et al. Group 3 innate lymphoid cells mediate intestinal selection of commensal bacteria-specific CD4+ T cells. Science 348, 1031–1035 (2015).

3. Zhou, L. et al. Innate lymphoid cells support regulatory T cells in the intestine through interleukin-2. Nature 568, 405–409 (2019).

4. Fujino, S. et al. Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease. Gut 52, 65–70 (2003).

5. Satpathy, A. T. et al. Zbtb46 expression distinguishes classical dendritic cells and their committed progenitors from other immune lineages. J. Exp. Med. 209, 1135–1152 (2012)

6. Meredith, M. M. et al. Expression of the zinc finger transcription factor zDC (Zbtb46, Btbd4) defines the classical dendritic cell lineage. J. Exp. Med. 209, 1153–1165 (2012).

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。