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2021年7月21日，Nature以封面论文在线发表了上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所覃文新团队、肿瘤介入科翟博团队、上海东方肝胆外科医院周伟平团队与荷兰癌症研究所René Bernards院士的合作研究成果 EGFR activation limits response of liver cancer to lenvatinib（EGFR的反馈激活限制了仑伐替尼的肝癌疗效）。该研究发现对仑伐替尼治疗无效的中晚期肝癌患者，联合应用吉非替尼治疗，可有效抑制肝癌进展【1】。
根据世界卫生组织国际癌症研究署最新公布的全球肿瘤统计数据，中国肝癌的发病例数占全球45.3%，死亡例数占全球47.1%（GLOBOCAN 2020）。随着非酒精性脂肪肝病和肥胖症的增加，肝癌在欧洲和美国也呈上升趋势【2,3】。由于肝癌早期症状隐匿且进展迅速，约80%的肝癌患者一经确诊便已进入中晚期，失去根治性手术切除机会，5年生存率低于18%【4】。因此，针对中晚期肝癌患者开发有效治疗方法，实施更为精准有效的靶向治疗一直是肝癌临床和基础研究的重点和难点。令人遗憾的是，肝癌的主要基因突变如TP53、CTNNB1、TERT启动子等突变缺乏成药性（undrugable），无法直接作为有效药物靶点【5】。目前，肝癌一线靶向药物仑伐替尼和索拉非尼、二线靶向药物瑞戈非尼等均为多激酶靶点药物，临床疗效远未达到医患双方的期待值。
仑伐替尼是一种口服多激酶靶点抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR 1-3）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-4）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、KIT和RET。全球多中心III期REFLECT研究显示，尽管仑伐替尼的肿瘤客观缓解率与索拉菲尼相比，从9.2%提高到了24.1%，但近80%的肝癌患者仍对仑伐替尼治疗无效【6】。因此，寻找分子标志物和联合治疗靶点，提高仑伐替尼的临床治疗效果成为当务之急。
在最新发表的这篇Nature文章中，研究人员通过CRISPR-Cas9基因编辑高通量功能筛选系统，发现敲除表皮生长因子受体（EGFR）可提高肝癌细胞对仑伐替尼的药物敏感性。进一步的分子机制研究显示，仑伐替尼抑制肝癌细胞中成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等关键受体酪氨酸激酶后，EGFR可反馈激活其下游PAK2-ERK5信号通路及其与FGFR的共同下游MEK1/2-ERK1/2信号通路，导致即使在仑伐替尼持续用药情况下肝癌细胞依然具备较强的存活及增殖能力。靶向药物仑伐替尼和EGFR靶向抑制剂如吉非替尼或厄洛替尼联用后，同时阻断了FGFR和EGFR及其介导的下游ERK/MAPK信号通路，可导致肝癌细胞周期阻滞或诱导肝癌细胞凋亡。接下来，研究人员通过构建小鼠肝癌移植瘤模型、基因工程小鼠原位肝癌模型和PDX肝癌模型进一步证实，联合应用靶向药物仑伐替尼和EGFR靶向抑制剂对于高表达EGFR的肝癌具有非常显著的治疗效果【1】。
目前EGFR抑制剂已经在肿瘤患者中广泛应用。早期的多项临床研究表明，EGFR抑制剂厄洛替尼虽然单药治疗的耐受性良好，但肝癌的疾病控制率却非常有限【7,8】。此外，一项大规模的肝癌III期随机双盲安慰剂对照试验结果显示，索拉非尼联合厄洛替尼治疗晚期肝癌未见明显获益【9】。本研究中，研究人员同样发现EGFR抑制剂并不能提高肝癌细胞对索拉非尼的药物敏感性。与仑伐替尼类似，索拉非尼同样可抑制VEGFR1-3、PDGFRα、KIT和RET等多个受体酪氨酸激酶，但不能抑制FGFR家族。据此，作者推测仑伐替尼可能是通过抑制FGFR，与EGFR抑制剂发挥协同致死效应，并证实FGFR特异性抑制剂BGJ398和AZD4547，与EGFR抑制剂联用具有同样的协同效应，进一步验证了作者提出的假设【1】。
为了克服单一靶向药物或免疫检查点抑制剂疗效欠佳的弊端，近年来，靶向药物联合免疫治疗如仑伐替尼+pembrolizumab，在肝癌治疗中取得了突破性进展并成为一线治疗推荐【10】。此外，近期一项随机、开放标签2-3期多中心临床研究显示，PD-1抑制剂信迪利单抗sintilimab加贝伐单抗生物仿制药IBI305，与索拉非尼相比，显示出显著的总生存期和无进展生存期获益，且安全性可接受，为不可手术切除的肝癌患者提供了一种治疗选择【11】。有趣的是，本研究结果显示，与仑伐替尼单药治疗相比，联合吉非替尼治疗后，终点肿瘤中观察到NK细胞和CD8阳性T细胞浸润明显增强而肿瘤相关巨噬细胞比例显著降低，提示二者联合具有重塑肝癌免疫微环境潜力，为今后进一步探索二者联合免疫治疗提供了依据【1】。
基于上述发现和研究结果，仁济医院肿瘤介入科主任翟博团队发起一项Ⅰ期临床试验（NCT04642547），旨在探索靶向药物仑伐替尼联用EGFR靶向抑制剂吉非替尼，联合靶向治疗中晚期肝癌患者的安全性和有效性。在这篇Nature文章中，研究人员公布了首批12例高表达EGFR且经仑伐替尼治疗无效的肝癌患者联用吉非替尼后这两个靶向药物的联合治疗结果，显示药物不良反应并无明显叠加，其中4例患者获得部分缓解（PR）、4例快速进展者疾病稳定（SD），整体疗效令人鼓舞【1】。值得关注的是，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心也正在开展一项Ⅰ期临床试验，研究仑伐替尼联合EGFR单克隆抗体西妥昔单抗在头颈部肿瘤中的疗效。根据其在ASCO 2020会议上提交的最新临床研究数据显示，入组的12例头颈部肿瘤患者联合治疗后客观缓解率达到67%，提示仑伐替尼联合EGFR抑制剂这种新型联合靶向治疗方法可能在肝癌之外的其它肿瘤中同样具有重要的临床应用前景。
目前，上海仁济医院肿瘤介入科主任翟博团队在继续招募EGFR高表达且对仑伐替尼耐药的肝癌患者入组联合治疗临床试验，以期通过更大样本量对联合治疗的安全性和有效性进行精准观察和评估。有理由相信，随着后续单中心和多中心临床试验数据的不断完善，仑伐替尼联用EGFR抑制剂这种靶向药物联合治疗肝癌模式，将为更多患者带来希望和获益。
金浩杰副研究员、史瑶平主治医生、吕远远研究实习员、袁声贤副主任医师为论文共同第一作者，René Bernards教授、覃文新研究员、翟博主任医师、周伟平主任医师为共同通讯作者。仁济医院上海市肿瘤研究所癌基因与相关基因国家重点实验室为第一完成单位。
肝癌是我国发病率与病死率最高的恶性肿瘤之一。据统计，2015年中国肝癌患病人数为37.0万，死亡人数为32.6万，是第二位的肿瘤死因【14】。手术切除是肝癌患者获得长期生存的最重要手段，但是肝癌具有起病隐匿、进展快、易复发等特点，临床发现时大部分已至晚期。对于不能手术切除的中晚期肝癌患者，靶向治疗表现出一定的疗效并占据重要地位。国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范2019版》中明确建议靶向治疗适用于CNLC分期的IIb期（肿瘤数目≥4个）、IIIa期（有血管侵犯）以及IIIb期（有肝外转移）的肝癌病患者【15】。仑伐替尼（lenvatinib）作为指南推荐的一线靶向治疗药物，从临床研究数据来看，单药仑伐替尼治疗肝癌在中国亚组的无进展生存期是9.2个月（可简单理解为耐药期），总生存期15个月【6】。可见，分子靶向治疗要成为肝癌治疗更有力的“武器”，寻找特定肿瘤分子标记物，选择敏感人群，开发精准的联合治疗策略势在必行。
上海市肿瘤研究所覃文新团队联合国际国内合作者的最新研究中【1】，借助CRISPR-Cas9高通量筛选，通过体内外实验首次发现并证明EGFR-PAK2-ERK1/2/5信号轴介导了肝癌的lenvatinib耐药，实验设计十分严谨，利用了多重模型进行验证（细胞系模型、PDX、免疫健全小鼠以及合理细致的对照设置），具有很强的说服力。此外，研究发现利用EGFR抑制剂gefitinib联合lenvatinib针对肝癌具有显著的协同效应，并且此联合协同效应在EGFR高表达肝癌细胞中特别显著。特别是该研究最后进行了小样本前瞻性临床试验，入组了EGFR高表达的晚期肝癌患者，且患者在单用lenvatinib后出现耐药的情况下（表现为影像学肿瘤进展）使用联合用药（lenvatinib+gefitinib），大部分肿瘤体积缩小，结果较为理想。该研究不仅明确了lenvatinib的独特耐药机制，而且提出了有效的克服耐药的策略，更加重要的是，鉴定了lenvatinib+ gefitinib联合增效治疗的目标人群，为肝癌精准的联合靶向治疗带来了新的希望。可以预见，通过大样本的临床随机对照研究，这一精准的联合治疗策略有望进一步获得验证，并实现临床应用而造福更多肝癌患者。
索拉非尼sorafenib也是肝癌一线靶向治疗药物，其针对性的治疗靶点与lenvatinib有重叠也有不同。该研究发现EGFR抑制剂gefitinib与sorafenib并无协同效应，由此猜想，lenvatinib与sorafenib区别在于前者可抑制FGFR，并且通过加用FGFR抑制剂（AZD4579和BGJ398）进行验证，得到结论lenvatinib通过抑制FGFR进而与EGFR抑制剂对肝癌具有协同效应。无独有偶，2015年的一项随机对照Ⅲ期临床研究（SEARCH）表明，晚期肝癌患者使用索拉非尼联合EGFR抑制剂erlotinib较联合安慰剂治疗，并不能提高总生存期【9】，与该研究结果高度符合。
同时，作者利用免疫健全的肝癌小鼠模型进一步验证，并初涉免疫微环境表型，发现了lenvatinib及lenvatinib+gefitinib联合治疗对肝癌免疫微环境的调控作用。2017年免疫检查点抑制剂单药在晚期肝癌的二线治疗中以及2020年免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗在肝癌一线治疗获得突破【16】。此后，免疫检查点抑制剂联合靶向治疗的模式已成为肝癌临床治疗的研究热点领域。该研究也为未来肝癌的靶向免疫联合治疗模式的探索提供了一定的指导和借鉴。
总之，肝癌发生发展的机制逐渐有了更加深入的认识，肝癌的精准治疗研究也越来越深入，我们期待针对不同患者选择更具特异性、更有效的综合治疗方案，最终能够实现肝癌的慢病化和长期生存。
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