Nature：揭示急性髓性白血病发生的新型分子机制和潜在的治疗性靶点

 收藏

关键词：治疗靶点Nature白血病揭示Nat

资讯来源：生物谷

发布时间： 2022-11-13

急性髓性白血病（AML，Acute myeloid leukaemia）代表了一组异质性的骨髓性恶性肿瘤，其主要特征包括表观遗传学修饰子、转录因子和激酶的突变，目前研究人员还不清楚AML中的突变到底在多大程度上能驱动染色质3D结构的改变并促进骨髓的转化。

近日，一篇发表在国际杂志 Nature 上题为“ Subtype-specific 3D genome alteration in acute myeloid leukaemia ”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，急性髓性白血病患者或许会表现出大规模的基因组突变以及DNA折叠模式的改变，这或许有望帮助识别出潜在的治疗性靶点。

据美国癌症协会数据显示，每年在美国都有超过2万人会被诊断为急性髓性白血病，而且患者的预后较差，5年生存率仅为30%。当骨髓中的骨髓细胞干预其它造血细胞的产生时就会引发急性髓性白血病，这类白血病在不同的患者机体中能表现出不同的基因组突变组合，这些突变会干扰正常的细胞功能，包括调节细胞复制、分化转录的染色质3D结构的组织。不同的急性髓性白血病亚型通常是由这些不同的基因组突变所驱动，这常常会给疗法带来一定的障碍，即不同亚型的患者往往对相同疗法反应不同。

揭示急性髓性白血病发生的新型分子机制和潜在的治疗性靶点。

图片来源：Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-05365-x

研究者Yue说道，因此，理解这些定义亚型的突变如何通过改变染色质的3D结构来产生白血病细胞表型或许是至关重要的。当前研究中，研究人员利用深度测序和全基因组测序技术对来自急性髓性白血病患者和未患该病的患者机体的血液样本进行分析，结果发现，急性髓性白血病患者机体携带有大规模的基因组改变，这些突变或与白血病细胞中特殊的DNA折叠模式或染色质环有关，对这些样本进行额外的遗传测序结果表明，成千上万的新型环状结构或许能直接控制关键的急性髓性白血病致癌基因。

为了证实这一研究发现，研究人员利用一种DNA低甲基化制剂药物来处理急性髓性白血病细胞，并利用基因编辑技术来敲除DNMT1、DNMT3A和DNMT3B基因，这些基因对于DNA的甲基化以及合适的基因表达非常重要。研究者发现，所有药物疗法和基因敲除都会改变急性髓性白血病细胞中的基因组折叠模式，这或许就提示，急性髓性白血病特异性的DNA折叠实际上能够被逆转。

此前所有的研究都重点关注能增强基因表达的增强子控制单元上，这项研究中，研究人员首次在白血病或任何癌症中识别出了沉默子，其能从远距离关闭必要基因的表达。此外，这些新型的染色质环、基因激活子和沉默子都能被用作急性髓性白血病的潜在治疗靶点。研究者Yue说道，致病性染色质结构的恢复或许还值得进一步研究，从而阐明能在骨髓增生异常综合征或白血病中操控DNA甲基化的当前药物的靶向性临床应用情况。

综上，本文研究结果为后期科学家们进行白血病研究提供了一项宝贵的资源，同时还强调了抑制环状结构和劫持顺式元件在人类疾病发病过程中的关键角色。

原始出处：

Xu, J., Song, F., Lyu, H. et al. Subtype-specific 3D genome alteration in acute myeloid leukaemia. Nature (2022). doi：10.1038/s41586-022-05365-x