研发 | 闯过临床关，NASH新药研发捷报频传

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为世界上广为流行的肝脏疾病，由肝脏中多余脂肪的积累引发，与慢性肝炎和肝细胞损伤有关，可导致纤维化，最终导致肝硬化和肝癌的发生，是终末期肝病和肝移植的主要原因之一，全球发病率约为25％。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的严重类型。被定义为5％以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或者不伴纤维化。尽管预估全球成人NASH发病率高达2%-12%，但目前全球仍未有专门针对该疾病的治疗药物获批，临床上主要采用改变生活方式，以及应用二甲双胍、维生素E、熊去氧胆酸等进行抗胰岛素抵抗、抗氧化应激和细胞保护治疗。因此NASH治疗有着巨大的未满足临床需求，迫切需要开发有效的治疗方法来解决这一全球健康问题。

由于NASH复杂的致病机理，比如与脂肪酸累计、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞和细胞凋亡等均有着千丝万缕的联系，因此其药物开发非常不容易。很多项目都“倒”在了临床开发这一关，NASH也因此成了新药研发重灾区之一。

比如2019年，吉利德旗下NASH新药Selonsertib首个III期临床失败，未达到预先设置的临床终点。2020年，Intercept宣布旗下药物OCA（奥贝胆酸）用于治疗NASH的上市申请被FDA拒绝。FDA认为，中期组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性。

然而，尽管负面消息不断，但仍旧有一批公司在NASH新药研发之路上继续前行。近期NASH药物研发取得了一系列突破性的进展。

9月14日，一家名为Akero Therapeutics的生物技术公司宣布其一款新药取得重要进展。Akero带来的这款创新疗法名为efruxifermin（曾用名AKR-001），是成纤维细胞生长因子21（FGF21）的类似物。通过作用于不同成纤维细胞生长因子受体（FGFR），efruxifermin可以减少脂肪组织的水解，抑制肝脏内脂肪的生成，进而减缓肝脏内脂肪的累积，达到治疗NASH的效果。

在这项名为HARMONY的临床IIb试验中，共纳入128位中重度NASH患者，且都具有疾病进展的高风险。这些患者被随机分配到三组，分别接受每周28 mg药物、50 mg药物或安慰剂的皮下注射。通过肝脏活检，研究人员们发现在高剂量组中，有41%的受试者其肝脏纤维化程度有显著改善，低剂量组中的比例也有39%。相比之下，对照组的数据只有20%。此外，高剂量组中有高达76%（p<0.001）的患者在肝纤维化没有恶化的情况下，NASH症状获得缓解，低剂量组中的数据也有47%（p<0.01）。相比之下，只有15%的安慰剂组患者达到同样的临床标准。

Akero这次所公布的数据满足FDA对NASH药物开发的临床要求，释放出积极的信号。若此结果在未来进一步获得证实，将有望为全球NASH患者带来历史性的改变。

除efruxifermin之外，9月21日，一家名为Poxel的公司宣布，其氘代R-吡格列酮（PXL065）治疗NASH的II期临床试验（DESTINY-1）中组织学研究显示阳性结果。

PXL065是Poxel利用其专有D-TZD平台开发的吡格列酮氘代R-立体异构体，不仅可以降低PPARγ活性，也能保留非基因组噻唑烷二酮（TZD）作用。

DESTINY-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期剂量递增研究，旨在评估PXL065在NASH患者的有效性和安全性。该研究共纳入117例受试者，随机分为4组，分别接受每日1次7.5 mg、15 mg、22.5 mg的PXL065或安慰剂，为期36周。

临床结果显示，PXL065治疗组的肝纤维化得到显著改善且NASH没有恶化。其中，在PXL065所有剂量治疗组中，39%的患者实现了一个阶段的肝纤维化改善且NASH没有恶化，而安慰剂组为17%。另外，接受PXL065所有剂量治疗后，26%的患者达到NASH缓解且实现了肝纤维化改善，而安慰剂组为13%。

除了以上两项积极的临床试验结果外，同一日（9月21日），Inventiva发布公告，与中国生物制药的子公司正大天晴药业集团有限公司签订许可和合作协议，以开发和商业化泛PPAR激动剂lanifibranor，用于治疗大中华区（中国大陆及中国港澳台地区）的NASH和潜在的其他代谢疾病。

lanifibranor能以中等强度的方式激活三种PPAR异构体，对PPARα和PPARδ进行均衡的激活，并对PPARɣ进行部分激活，起到诱导抗纤维化、抗炎以及有益于人体代谢的作用，是唯一正在临床开发的泛PPAR激动剂。

Lanifibranor主要适应症为NASH，通过三种PPAR异构体的激活可调节NASH患者代谢水平、脂肪变性、炎症及纤维化。在此前公布的IIb期NATIVE研究中，lanifibranor达到了主要和关键的次要终点，包括NASH缓解而纤维化不恶化，肝脏纤维化改善而NASH不恶化。

当前环境下，在我国随着集采的逐步扩围和常态化以及创新药物研发的困难，迫使原本以仿制药为主的药企开始转型。对于这些药企来说，在熟悉的疾病领域，布局前景广阔的未满足的临床需求，是较为稳妥的选择。而患者数量庞大的NASH前景广阔，成为药企追逐的目标。虽然目前尚未有成功药物获批上市，但以上临床进展为NASH的治疗带来了曙光。希望未来尽快有NASH新药获批上市，造福患者。

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