Cell | 人类大脑进化的新机制：神经祖细胞形态的变化促进皮层祖细胞扩增

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关键词：新机制Cell神经细胞

资讯来源：BioArt

发布时间： 2021-03-27

撰文 | 杨奔（美国西北大学）

责编 | 兮

温馨提示：文中花絮不断，文末有精彩点评。

任何一个组织、器官、个体都需要一定的组装才能成为一个功能的整体。皮肤、心脏、大脑都是如此；细胞需要粘附组装形成不同的组织和器官。大脑中行使神经功能的细胞叫神经元。事实上，100多年前的科学家并不认为大脑是由独立的神经细胞组成，而是由连续的神经网络组成，其中的代表是高尔基（发明高尔基染色法，细胞内的高尔基体就是以他名字命名的）。西班牙科学家卡哈尔（Santiago Ramón y Cajal）用高尔基染色法，通过细致的观察和绘制神经系统结构，提出“神经元学说” （Neuron Doctrine），即神经网络不是一个连续的网络结构，而是由多个独立的神经细胞（神经元，neuron）组成，神经细胞之间相互连接，形成神经网络。神经细胞之间的连接后来由谢灵顿爵士（Sir Charles Scott Sherrington）命名为神经突触（synapse）。高尔基和卡哈尔两人共享了1906年的诺贝尔奖，虽然他们谁也没能说服对方。谢灵顿爵士因对神经细胞之间的连接和神经细胞和肌肉之间的连接获得1932年的诺贝尔奖。

那么大脑在发育的过程中神经元又是怎么组装的呢？在高尔基和卡哈尔获得诺贝尔奖过去半个世纪之后的1962年，出生于南斯拉夫的美籍科学家Pasko Rakic用放射性胸腺嘧啶标记新分裂的神经元的方法，解剖了将近200只处于发育不同阶段的猴子，并将每只猴子的大脑切成7000片组织切片，发表了几十篇文章 (Dove, 2005) ，最终为我们找到了答案。Rakic因为突出贡献获得了多个国际大奖，包括首届Kavli Prize in Neuroscience （和Tom Jessell、Sten Grillner共享）。

（题外1：Jessell对运动神经元的发育有突出贡献，2019年因病去世，前一年被哥大开除，学校未给出具体原因，但不是学术不端。Grillner对运动的central pattern generator，CPG研究有突出贡献，简单的说就是运动的左右协调节律输出可在没有中枢输入的条件下由脊髓上的兴奋性和抑制性神经元形成的网络调控，最早由谢灵顿爵士的学生Thomas Graham Brown发现(Brown, 1911)，但却不被主流接受，包括谢灵顿爵士本人的反对，直到半个世纪后才被神经科学家重新研究，包括Grillner在七鳃鳗脊髓上的研究(Buchanan & Grillner, 1987)。）

（题外2: 卡哈尔是公认的有史以来最伟大的神经解剖学家，Rakic被认为是继卡哈尔之后最伟大的神经解剖学家。据耶鲁某位前副系主任，现为国内某大学副校长，透漏耶鲁每年到了诺贝尔奖季便会忙着给Rakic准备材料，打通关系，提名诺贝尔奖。但卡哈尔和Rakic在有一件事情上两个人都错了。他们都认为大脑发育好了之后便不再有神经干细胞，大脑有多少神经元在出生时就决定了，神经元只会死去而不会再生。1962年刚独立不久的Josef Altman，用和Rakic相同的放射性胸腺嘧啶标记方法研究发表文章称存在成体神经发生（adult neurogenesis）。Altman的发现几乎被整个学术圈忽视反对，其中的代表就是Rakic。Rakic专门解剖了12只处于6个月到11岁不同年龄段的猴子，结果于1985年发表在Science杂志上，称明确不存在成体神经发生。Rakic的文章发表后，Altman几乎失去了所有公立科研经费。另外一位早期研究成体神经发生的科学家Michael Kaplan迫于压力，觉得研究无望，无奈放弃科研。直到另一位科学家Fernando Nottebohm通过不懈努力和推动，以及新的BrdU方法标记新生分裂神经元，成体神经发生才逐渐被学术圈所承认和接受。Rakic也终于在2002年承认存在成体神经发生(Owji & Shoja, 2020)。成体神经发生现在已经是一个热门研究领域。）

Rakic等人的研究揭示了大脑皮层发育起始于胚胎神经系统的脑室区（ventricular zone，vz）的神经上皮细胞（neuroepithelial cells，也称为神经上皮祖细胞progenitor cells，NE或NPC）。细胞分化的过程一般是干细胞（stem cell）不对称分裂出干细胞和祖细胞，干细胞继续维持干细胞库，祖细胞分化成成熟细胞（mature cell）。NPC通过对称分裂形成了最初的祖细胞库，然后再转化为放射状胶质细胞（radial glia cells，RG或RGC）。RG不对称分裂出一个突出神经细胞（projection cell）顺着RG的类似轴突的柱子往上爬。最初分裂的细胞爬上去形成皮层内层（layers 5 & 6）的成熟神经元，后来的细胞形成外层，依次为第六到第一层（L6-L1）（见图一）。处于脑室区的RG又称为vRG （ventricular radial glia），部分vRG会分裂出中间祖细胞（intermediate progenitor cells，IPC）和外层放射状胶质细胞（outer radial glia，oRG）。

图一来自参考文献Molnár et al.(Molnar et al., 2019)

这里需要注意的一点是，NPC的对称分裂会形成更多的祖细胞从而影响皮层的宽度，也就是表面积，但不影响皮层的厚度；而RG和IPC的不对称分裂会形成更多的成熟细胞，从而影响皮层的厚度。两者都会让大脑更大，但人类大脑的进化关键是宽度而不是厚度。老鼠、猴子、和人的皮层表面积比大概是1:100:1000，但厚度差别不超过2倍。而猴子和人的皮层厚度基本一样，关键的进化在表面积 (Rakic, 1995) 。比如2013年德国马普研究所的Anastassia Stoykova团队发现敲除染色质调控复合物中的BAF170会增加IPC祖细胞库，让大脑更大 (Tuoc et al., 2013) 。但该影响主要是皮层厚度而不是宽度，所以很可能跟人类大脑进化并不相关。而如果能让NPC附着与脑室区更久，邻近细胞粘附更牢，抑制细胞爬向皮层并分化的进程，那么是不是就会有更多的祖细胞库，从而有更宽的皮层？2002年哈佛大学Christopher Walsh团队发现稳定beta-catenin可以增强Wnt信号通路从而促进NPC细胞增殖，扩充NPC细胞库，并最终发育为更宽的皮层和更大的大脑 (Chenn & Walsh, 2002) 。该研究提示可能确实NPC库才是人类大脑进化的关键。beta-catenin除了增强Wnt信号通路外，也是NPC细胞连接的粘附因子之一，稳定beta-catenin理论上也可以延缓NPC向vRG的形态转化。那么抑制形态转化是否也与更大的祖细胞库和更宽的皮层相关，目前尚未知。

2021年3月24日，Cell 杂志在线发表了英国剑桥MRC分子生物学实验室Madeline A. Lancaster课题组的文章 An early cell shape transition drives evolutionary expansion of the human forebrain ，（博士生 Silvia Benito-Kwiecinski 和 Stefano Giandomenico 为并列一作）揭示一个与细胞粘附调控相关的因子ZEB2在非人灵长类中通过抑制粘附，加速NPC （此文中称NE）向vRG转化和大脑皮层形成；而在人类中ZEB2的表达相对非人灵长类滞后，从而延缓NE向vRG转化，并最终形成更宽的皮层。 该研究提示细胞的形态转化 （从NE的宽柱形到vRG的尖锥形） 在人类大脑进化中可能起到重要作用 （参见图四）。

图二来自本文解读文献Benito-Kwiecinski et. al

首先介绍一下该文用到的大脑类器官模型。自从山中伸弥将分化成熟的皮肤细胞诱导回多功能干细胞（iPSCs）后，干细胞科学家就试图用iPSCs或胚胎干细胞ESCs在体外培养类细胞器。2013年Lancaster还在做博士后的时候，发表了文章首次用iPSCs在体外培养出大脑类器官cerebral organoids (Lancaster et al., 2014) 。值得一提的是约翰霍普金斯大学医学院的华人夫妇明国莉与宋洪军于2015年用3D打印微型生物反应器成功培养出含明显外亚脑室区（outer subventricular zone，OSVZ），外层放射状胶质细胞oRGs，和表达全部六层皮层细胞标志的各种细胞的更加成熟的大脑类器官（见图三右图）(Qian et al., 2016) 。今天解读的文章用到的就是人、大猩猩和黑猩猩的大脑类器官。

图三来自参考文献Di Lullo & Kriegstein(Di Lullo & Kriegstein, 2017)。

研究人员首先通过优化诱导程序将人、大猩猩和黑猩猩的大脑类器官诱导到相同发育阶段的端脑组织（telencephalic tissue）。 Lancaster说 （作者译，来自作者和Lancaster的交流，下同）：这个课题最难的最关键的实验是要确保人、大猩猩和黑猩猩的大脑类器官是可以比较的。我们要百分百确保我们用高品质的细胞系，相同的方法，和相同的区域发育标识，才能开始比较跨物种差别。所以这个准备工作是最难的。

研究人员发现在神经诱导3天后的人、大猩猩和黑猩猩端脑组织大小和形态均相似。但诱导5天后大猩猩和黑猩猩端脑芽呈圆球形，而人的端脑芽呈拉长形（猩猩的如图三左侧所示三个类脑芽的圆形内腔，人更像右侧底部有拉长内腔的组织嫩芽）。经过成像3D重塑后显示人的类脑组织内腔确实比大猩猩和黑猩猩都大。

Lancaster说：人类和猩猩如此相似，我们预计会在发育的比较晚期才会出现差别。当我们发现差别在发育如此早期就出现的时候，我们是非常意外的。

内腔大小差别最简单的解释可能是人的类脑端脑组织NE仍处于对称分裂，NE祖细胞库更大，而猩猩们已经分化出RG细胞，NE库小一点。但TBR2染色中间祖细胞和DCX染色新生神经元显示猩猩和人类脑端脑组织诱导5天都没有染色，只有在10-15天后才有染色，说明猩猩们没有更早的发生NE细胞转化。

另一个可能的解释是NE细胞形态的不同。GFP病毒稀疏标记显示在诱导3天时，人和猩猩们NE细胞都呈宽柱状；但诱导5天时，人NE细胞仍呈宽柱状，但猩猩们NE细胞呈尖锥状（参见图四上）。研究人员将这种从NE到RG转化之间的细胞形态变化阶段称为过度NE阶段（transitioning NE stage，tNE）。进一步高分辨率成像显示人NE在诱导8天时才开始出现这种形态变化，在诱导10天时，人和猩猩基本上NE细胞形态变化达到同步。

细胞形态与细胞分裂周期和细胞核迁移相关。进一步研究发现，与细胞形态变化一致的，人NE细胞核的位置更晚迁移，细胞分裂周期更短，从而使人NE细胞复制更多，祖细胞库更大，从而在后期拥有更多的神经元（参见图四上）。

图四来自本文解读文献Benito-Kwiecinski et. al

为研究细胞形态变化背后的基因表达差别，研究人员对不同阶段的人和大猩猩类脑端脑组织进行了大量的RNA-seq分析，并重点分析了tNE阶段的基因表达差别。大部分基因表达在人和大猩猩中是一致的，说明物种间的大脑发育的高度相似性。在表达差异的基因中，SHROOM3是其中一个。已知SHROOM3介导肌动蛋白actin于NE顶端收缩。SHROOM3染色显示在诱导5天的大猩猩NE细胞表达，但在诱导5天的人NE细胞不表达。与其一致的，actin在诱导5天大猩猩NE顶端更富集。

另外一群表达差异的基因和上皮间质化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）相关. EMT是胚胎发育过程中上皮细胞转化成间质细胞的过程。简单来说上皮细胞粘附更紧，不易移动，间质细胞粘附弱，易移动。

（题外3：近十几年来肿瘤学家发现肿瘤转移的过程和EMT类似，提示肿瘤细胞可能利用发育过程中的EMT机制实现转移。肿瘤细胞通过EMT去分化转变成肿瘤干细胞，然后浸润入血液循环系统，再在新的器官植入。等到新的器官周边环境合适，肿瘤干细胞再通过MET（mesenchymal-epithelial transition，EMT反过来的过程）分化出肿瘤细胞，扩增形成转移灶。麻省理工的肿瘤学家Robert Weinberg是上世纪肿瘤基因研究中的主力，发现了第一个致癌基因和第一个抑癌基因。他也是最早研究EMT在肿瘤转移中的作用的科学家之一，研究显示EMT使肿瘤细胞获得干性，脱离上皮组织，实现转移。另外他和Douglas Hanahan所写的发表在Cell上的The hallmarks of cancer，2000和Hallmarks of cancer: the next generation，2011都是史上引用最高的文章之一。他写的One Renegade Cell: How Cancer Begins是很好的一本肿瘤科普书。）

在分析EMT相关的基因，与细胞形态变化相关又是转录因子（上游调控EMT和形态变化基因表达）的基因中，研究人员很快注意到了ZEB2，一个EMT主调控因子。进一步研究发现ZEB2 mRNA表达在大猩猩诱导5天时达峰值，但在人诱导10天时才达峰值。同样的，ZEB2蛋白在大猩猩类脑端脑组织中也早于人表达。大猩猩NE细胞更早发生EMT转化，细胞黏附蛋白CDH1和EpCAM在大猩猩类脑端脑组织中也早于人的类脑端脑组织降解。

为证实ZEB2在NE-tNE-RG转化过程中的作用，研究人员通过CRISPR方法敲除了一个ZEB2拷贝获得人ZEB2+/- ESCs。ZEB2+/-培养的类脑端脑组织更大，内腔更长。研究人员进一步将ZEB2以Tet-On （四环素转录调控系统） 形式导回ZEB2+/- ESCs。诱导ZEB2表达的ZEB2+/-培养的类脑端脑组织变小了，内腔也变短了，证实ZEB2在NE-tNE-RG转化过程中的关键作用。

为证明ZEB2的表达时间是类脑端脑组织大小的关键，研究人员用上面描述的Tet-On系统在人类脑端脑组织提前表达ZEB2，结果显示NE细胞在形态上也更像大猩猩的尖锥形NE细胞了，内腔也变圆了，SHROOM3的表达也提前并富集顶端，类脑端脑组织也变小了。

ZEB2又称SMAD相互作用蛋白1 （SMAD interacting protein 1，SIP1），ZEB2通过抑制SMAD信号抑制粘附相关因子，促进EMT转化。研究人员最后在大猩猩类脑端脑组织中加入BMP4 （Bone morphogenetic proteins，一个TGF-β家族成员）激活SMAD信号，从而诱导大猩猩NE形态更像人NE形态。另外之前一个研究显示溶血磷脂酸 (Lysophosphatidic acid, LPA) 能增大NE顶端，使NE呈更宽柱形。在大猩猩类脑端脑组织中加入LPA，和BMP4一样，诱导大猩猩NE形态更像人NE形态，呈宽柱形（参见图四下）。

综上，该研究发现在类脑发育过程的NE到RG转化过程中有个tNE阶段。猩猩类脑发育tNE阶段早于人类脑发育。人的类脑发育在推迟的tNE阶段之前细胞周期更短，扩增NE祖细胞库，从而获得更宽的皮层。而这一过程中NE细胞形态变化起到关键作用。最后研究人员鉴定出一个EMT主调控因子ZEB2在这一细胞形态变化过程的作用，提示ZEB2基因的表达时间和细胞形态变化可能在人大脑皮层进化过程中起重要作用。

作者短评

进化几乎从来都不是一个重新设计的过程，而是在已有的基础上进行修改，通过：

1.抄袭 ：如拷贝NOTCH基因获得人NOTCH2NL促进人大脑皮层进化 (Fiddes et al., 2018; Suzuki et al., 2018) 。再如拷贝SMN1基因获得人SMN2基因，可能与人运动神经细胞发育相关 (Lefebvre et al., 1995) 。

（题外4：SMN1翻译出完整的SMN蛋白，SMN2含单碱基突变（840C→T），导致转录时mRNA发生选择性剪接（alternative splicing），不能生成完整的SMN蛋白，且不稳定易被降解。SMN1基因的突变和缺失导致SMN蛋白的缺失，引起儿童脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）。疾病的严重程度受SMN2基因的拷贝数影响，拷贝越少，补充的SMN蛋白越少，疾病越严重，最严重的只能活几个月甚至胎死。SMA曾经是无治之症，2019年有了基因治疗，Zolgensma，一针200万美金，史上最贵的药。十年前，作者出于好奇，曾跨物种比较过SMN2基因，发现几乎所有四脚行走的动物都没有，唯一跟人类一样也有SMN2的物种是跟我们一样两只脚走路的鸡，猜测SMN2会不会跟人类的直立行走进化有关。感兴趣的读者可以尝试在鸡中敲除SMN2，看鸡会不会从此不能直立行走了，当然他也可能是得了SMA病。或者在正常的小鼠中导入人SMN2，看小鼠会不会从此变得直立行走。目前的小鼠模型都是在敲除了小鼠SMN之后再导入人SMN2模拟人SMA病。如果发了文章，记得在致谢里提一下作者名字。）

2.盗窃 ：如去年获得诺贝尔化学奖的现在最流行最强大的基因编辑技术CRISPR是细菌从病毒那盗取过来的一段基因序列用于防御病毒感染用的。再如中国农业科学院蔬菜花卉研究所张友军团队刚刚发表的一篇Cell文章发现害虫烟粉虱表达BtPMaT1基因（编码一种代谢酚糖的酶）用来对抗植物对害虫的防御 (Xia et al., 2021) 。为防御害虫，植物会分泌酚糖等次生代谢物，而植物自己含MaT基因可以代谢酚糖。基因序列分析发现BtPMaT1与多种植物的MaT基因同源，提示在漫长的进化过程中，烟粉虱从植物那盗取了植物的MaT基因整合入自己基因组，来对抗植物对害虫的防御。这一基因从植物转移到昆虫的机制很可能是通过逆转录病毒来实现的（详见BioArt报道：）。再举一个和逆转录病毒相关的例子，艾滋病病毒合成syncytins蛋白将细胞粘附一起利于病毒在细胞间传递，而人从艾滋病病毒那盗取了syncytins用于胚胎发育过程中亲子间营养传递 (Mi et al., 2000) 。事实上，人基因组中8%的序列为从病毒盗取而来的内源性逆转录病毒。达尔文在最初版的进化论中为解释拉玛克学说提出了一个泛生论pangenesis的概念。根据拉玛克学说，后天习得的变化可遗传，但该理论有两个问题：一个是后天习得如何改变基因，现在的研究热门表观遗传学或许可以成为一种途径；另一个是体细胞的变化如何传递到生殖细胞，达尔文的泛生论里就提出一个泛生子的概念，可以将体细胞的变化传递到生殖细胞。内源性逆转录病毒可能起到达尔文所说的泛生子的作用。感兴趣的同学可以读一下一本科普书 Lamarck's Signature : How Retrogenes Are Changing Darwin's Natural Selection Paradigm 。

3.整合 ：如大家都知道的原核细胞和线粒体共生进化出真核细胞，推荐一本很好的科普书Nick Lane的Power, Sex, Suicide。

上面举的一些例子在另一本不错的科普书中也都有提到，芝加哥大学Neil Shubin的Some Assembly Required。乔布斯曾说：毕加索有一个说法“ 好的艺术家抄袭，伟大的艺术家盗窃 ”，而我们（苹果）从不为盗窃伟大的想法而感到羞耻（we have always been shameless about stealing great ideas）。进化也是如此。今天解读的这篇精彩文献指出，只要推迟一个基因表达几天，就可以让人的大脑发育更大，这可能在人大脑进化中起到重要作用。当然还有其他问题有待回答。

1.解读中已提到，2002年哈佛大学Christopher Walsh团队发现细胞粘附因子beta-catenin在大脑皮层发育中可调控皮层宽度。今天解读的文献指出另一个调控粘附的因子ZEB2也在大脑皮层发育中可调控皮层宽度。前者是在小鼠上做的研究，后者是在体外培养的人和猩猩类脑器官上做的研究，这些变化在人大脑胚胎发育中是否真的起作用？另外是否还有调控其他和细胞粘附相关的因子也有类似功能？

Lancaster回复：Walsh的文章主要关注的beta-catenin在Wnt信号通路上的作用，而不是细胞粘附作用。这可能是跟Wnt信号通路促进细胞增殖有关，和我们的研究还是不太一样的。（作者注：Walsh的文章确实研究的Wnt信号通路和细胞增殖，但beta-catenin本身在NE细胞间的连接起重要作用（参见图五），稳定beta-catenin可以增强NE细胞连接，很可能也会推迟NE形态转变，只是Walsh 2002文章并没有做细胞连接和形态研究。另外一个比较人和黑猩猩的类脑器官的研究也发现有个粘附因子cadherin7，CDH7，只在人的神经元表达(Kanton et al., 2019)，不过其功能可能主要是调节突触形成，而不是早期祖细胞分化。有意思的是，在染色质可及性（chromatin accessibility，影响基因表达）差异的众多基因中，ZEB2也在列，且在黑猩猩类脑祖细胞中略减弱，在人类脑祖细胞中略增强，这或许是对表达滞后的一种补偿（详见kanton et al., 2019 文章附表10））

图五来自综述性参考文献DiCicco-Bloom.(DiCicco-Bloom, 2006)

2. ZEB2上游是如何调控的？如何在人的类脑器官发育中推迟ZEB2的表达？在进化的过程中，是否也是某个基因通过拷贝后突变获取新功能来推迟ZEB2表达？

Lancaster回复：目前还不知道，这是我们将来要研究的。

3. 对于一个球体，其半径每变化两倍就会让表面积变化4倍，体积变化8倍。体积的变化总是比表面积的变化更大。但人大脑的进化关键却是表面积的增大，通过皮层皱褶的方式（sulci and gyri），但厚度不变。这至少会带来两种变化：1.皮层柱单位变多了，可能增强皮层编码能力，从而促进人类大脑功能进化 (Mountcastle, 1997) ；2.更多的神经元却没有更多的体积可能会导致神经纤维投射通道和方式的改变。神经细胞和其他细胞最大的形态差别是神经细胞除了细胞体之外还有树突（dendrite）轴突（axon）。轴突就像神经细胞的手，将信号传递出去；树突像脚，接受信号（一般细胞的轴突会和别的细胞的树突和／或细胞体接触，也有和轴突接触，形成突触synapse）。一群细胞的轴突绑在一起形成神经纤维投射到不同到脑区，这些纤维就构成了大脑的白质（white matter），而细胞体在一起组成核团构成大脑的灰质（gray matter）。皮层皱褶（灰质）的增多却没有相应的体积增大，势必会占据白质的空间，作者认为理论上应该会影响神经投射。比如作者研究的参与运动调控、技能习得、习惯形成的纹状体（striatum）脑区，在灵长类如人中被皮层过来的投射，称为internal capsule，分成caudate和putamen两部分，但在啮齿类如小鼠中是一个完整的纹状体。那么这种投射的改变是否也会改变大脑对信号的编码和传递方式，从而促进人类大脑功能进化？如果说人大脑神经投射确实进化的更复杂精细，那么是不是也更容易受损和更不易修复，导致人类更容易得神经退化疾病、精神病等。关于第一点变化已有很多讨论，包括Rakic发的一些文章，但第二点变化是作者的个人愚见，就作者所知善未见有讨论。

Lancaster回复：事实上我们这里研究的这个放大是线性的放大，是成比例的影响后续每个发育阶段。所以体积和表面积应该都是相应变化的，当然脑不是一个均匀的球体。脑内是白质，脑外是细胞体的灰质，灰质有分好几个细胞层（作者注：指的是文献解读中提到的皮层的1-6层）。后期的皮层发育是个非常复杂的过程，但我们的发现非常简单，NE细胞库扩增会带来后期所有细胞类型的扩增。事实上当你比较几个不同猿类大脑，这正是你所看到的，人和猩猩并没有哪种特殊的神经细胞或皮层发生特殊的变化，相反，所有的细胞都变多了（作者注：比较人和老鼠，发现有人特殊的皮层细胞、人皮层细胞树突特殊的信息编码方式、不同的突触功能和神经递质释放量等；但比较人和类人猿，就作者所知确实没见报道）。所以比较人和猩猩，就是一个简单的变大。当然如果比较灵长类和啮齿类就不太一样，有太多变化了。

作者和Lancaster交流原文，截自email

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https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.050

制版人：琪酱

向上滑动阅览参考文献

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