历时13年，中国首个原创三代ABL抑制剂奥瑞巴替尼获批上市！

2021年11月25日，国家药监局附条件批准亚盛医药全资子公司顺健生物研发的三代ABL抑制剂奥瑞巴替尼（GZD824，HQP1351）上市，用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病慢性期或加速期的成年患者。奥瑞巴替尼（GZD824，HQP1351）是全球第二个、中国第一个上市的第三代BCR-ABL抑制剂，也是亚盛医药的首款获批上市新药。

奥瑞巴替尼，既往使用编号为GZD824,HQP1351等，是亚盛医药开发的一款口服第三代BCR-ABL抑制剂，为亚盛医药的核心品种。先后被中国药监局纳入优先审评和突破性治疗品种，也被美国FDA授予快速通道资格及孤儿药资格。该产品对BCR-ABL以及包括T315I突变在内的多种BCR-ABL突变体有效，能够克服一二代ABL抑制剂的临床耐药问题。

奥瑞巴替尼（HQP1351，GZD824)

慢性髓系白血病（CML）是一种骨髓造血干细胞异常的恶性肿瘤，费城染色体或BCR-ABL融合蛋白的表达是其主要发病机制。一代BCR-ABL抑制剂及后续推出的几种二代药物对CML的治疗具有显著的临床效益，但靶蛋白突变介导的获得性耐药一直是CML治疗的主要挑战。BCR-ABL-T315I突变是常见的耐药突变类型之一，在耐药CML中的发生率高达25%左右，目前上市的一二代ABL抑制剂对其均无效。唯一上市三代ABL抑制剂帕纳替尼虽然对T315I突变耐药有效，但血栓等副作用限制了其临床应用，该药物被FDA黑框警告，并且没有进入中国市场。因此，瑞巴替尼（GZD824，HQP1351）的上市将极大缓解T315I突变耐药CML患者的临床治疗。

临床研究数据

奥雷巴替尼临床拟使用方式为40 mg口服、隔天给药、28天为一个周期。据亚盛医药披露的开放性、单臂、多中心II期临床研究结果：

• 截至2020年8月25日，HQP1351-CC201共入组41例CML-CP患者，其中32例（78%）完成了≥12个周期，中位随访时间为13（3.1-16.3）个月。基线时没有反应的受试者在≥12个治疗周期后，CHR达到100%。MCyR为75.6%（31/41），CCyR率为68.3%（28/41），MMR为56.1%（23/41）。受试者在第12个月的PFS率为89.3%, 总生存（OS）率为100%。

• 截至2020年7月27日，HQP1351-CC202共入组23例CML-AP患者，其中14例（61%）完成了≥12个周期，中位随访时间为13.5（1.4-15.2）个月。基线时没有反应的受试者在≥12个治疗周期后，血液学深度缓解率（MaHR）达到73.9%（17/23），MCyR为52.2%（12/23），CCyR为47.8%%（11/23），MMR为39.1%（9/23）。受试者在第12个月的PFS率为74.1%, OS率为91.3%。

• 在HQP1351-CC201中最常见的3级/4级治疗相关不良反应（TRAE）是血小板减少（48.8%)，没有治疗相关性死亡发生。

• 在HQP1351-CC202中最常见的3级/4级TRAE是血小板减少（56.5%）。

HQP1351研发历程

2008年，立项。

2011年1月9日，中国科学院广州生物医药与健康研究院组建的艾比克创业团队的"抗白血病1类新药DP605（即GZD824）的临床前研究项目"获得中科院第四界青年创业大赛唯一金奖；

2013年3月21日，中国科学院广州生物医药与健康研究院官网披露了GZD824的临床前数据：

• 中科院广州生物医药与健康研究院丁克博士带领团队经过近4年的技术攻关，成功设计和合成了芳基炔类和三氮唑苯甲酰胺两类Bcr-Abl小分子抑制剂。化合物在多种激酶、细胞和动物模型中可有效克服Bcr-AblT315I突变诱发的耐药问题。

• 化合物GZD824可以以pM的IC50值抑制Bcr-AblWT及Bcr-AblT315I等耐药突变体的激酶活性（分别为0.34和0.68 nM），并对P-loop区突变(E255K/V)等有效。化合物在多种细胞和动物模型中表现出优异抗肿瘤活性（针对K562，Ku812等CML肿瘤细胞的IC50为0.2~10 nM；针对携带Bcr-AblT315I 突变体的Ba/F3细胞的IC50约为7 nM；在1.0-20.0 mg/kg/day 的口服剂量下完全抑制肿瘤生长）和较好的安全性指标及优异的药代动力学性质（大鼠口服生物利用度约为48.7%；体内半衰期T1/2约为8-10小时）。

• 目前，GZD824已被确定为候选药物，正在进行规范的临床前评价。以该项目为基础，研究团队还获得2011年“第四届中国科学院青年创业大赛”金奖。

• 该项研究获得国家新药创制重大专项、广东省新药创制重大专项、广州市重大专项以及中科院交叉团队项目等资助。部分结果已在药物化学期刊J. Med. Chem. 发表[J. Med. Chem. 2013, 56(3), 879-894；J. Med. Chem. 2012, 55 (22), 10033-10046]。

  

  HQP1351(GZD824,10a)体内克服T315I耐药
  （来源：JMC, 2013, 56(3):879-894.）

2013年，GZD824转让给广州顺健生物医药科技有限公司，更名为HQP1351进行后期开发。

2015年4月，亚盛向CFDA提交HQP1351用于治疗耐药性CML患者的IND。

2016年 2月，HQP1351获得临床批准，并于当年启动I期临床试验。

2018年8月，亚盛向CDE汇报了I期结果，并积极沟通Ⅱ期方案。

2018年12月，HQP1351的Ⅱ期临床方案获得通过，并获准在完成Ⅱ期试验后即可提交新药上市申请（NDA）。

2019年8月，完成治疗AP-CML患者的临床试验的招募；9月，启动CP-CML的招募（招股书信息）。

2018年12月3日，江倩教授在2018 ASH会场口头报告了HQP1351的中国I临床临床研究进展：

• HQP1351治疗对TKI耐药的CML患者的Ⅰ期临床试验在中国开展，共入组11个剂量组（1mg递增到60mg）；

• 截止到2018年10月底，该项研究共入组100例CML患者(86例CP患者, 14例AP患者)；

• HQP1351在除60mg剂量组外的所有剂量组均耐受良好。没有患者因为治疗相关的不良事件(TRAEs)而退出研究。

• 60mg剂量组的3例患者中2例出现剂量限制毒性(DLT)，50mg 被认为是最大耐受剂量(MTD)；在可评估病例中，CP病人完全血液学缓解（CHR）率为96%，AP病人CHR率为85%；

• 在66例可评估CP病例中，主要细胞遗传学缓解（MCyR）率为67%。特别是在带有T315I突变的CP病例中，MCyR率高达78%。

2019年5月27日，亚盛医药招股书披露了HQP1351的I期临床研究数据（101 名患者当中有92 人仍然在接受治疗，最长治疗期限为31个月）:

亚盛医药招股书资料

2019年7月22日，亚盛医药宣布，HQP1351获准在美国进行临床Ib试验，用于治疗针对TKI（酪氨酸激酶抑制剂）耐药的慢性髓性白血病（CML）。

2019年12月11日，亚盛医药宣布，该项临床研究的主要研究者、北京大学人民医院血液科副主任江倩教授为报告人在第61届美国血液学会(American Society of Hematology，ASH)年会上再次以口头报告的形式公布了HQP1351的I期临床进展数据，该研究获得本届ASH年会“最佳研究”(Best of ASH)提名。数据显示：

• HQP1351针对TKI耐药的CML慢性期(CP)或加速期(AP)患者的I 期临床试验在中国开展，共入组11个剂量组(1mg递增到60mg)，最终确定60mg QOD为剂量限制性毒性(DLT)剂量， 50mg QOD为最大耐受剂量(MTD)，40mg QOD为II期临床推荐用药量(RP2D)。

• 截止到2019年5月27日，该项研究共入组101例CML患者(87例CP患者, 14例AP患者),中位随访时间为12.8个月(1.2~31.5)。CP患者的18个月无进展生存率(PFS)为94%，AP患者为61%。

• HQP1351在除60mg剂量组外的所有剂量组均耐受良好。治疗相关不良反应(TRAE)中，大多数非血液学不良反应是1级或2级，最常见的3级/4级血液学TRAE是血小板减少(50%)。TRAE 的发生率随治疗时间延长而降低。没有治疗相关性死亡或5级不良事件发生。

• HQP1351对CML患者显示出有效的抗白血病活性，治疗患者获得了较高的反应率。且随着治疗时间的延长，缓解率和缓解深度都会增加。所有可评估患者中，CP患者的完全血液学缓解(CHR)率为95%， AP患者的CHR率为85%。

• 在95例可评估的基线非完全遗传学缓解(non-CCyR)患者中，CP患者主要细胞遗传学反应(MCyR)率为69%，其中61%获得了完全细胞遗传学反应(CCyR)；AP患者MCyR率为43%，其中36%获得CCyR。

• 可评估患者中，37%的CP患者和36%的AP患者达到主要分子生物学缓解(MMR)。

• 在伴有高度耐药的T315I突变的患者中，HQP1351显示了卓越的疗效。在CP伴有T315I的患者中，MCyR率达到了82%，其中CCyR率高达78%。

2019年12月公开信息显示，HQP1351已在中国启动针对GIST患者的Ib期临床试验。同时在美国的临床Ib期研究也已启动。

2020年5月4日，亚盛医药宣布，美国食品和药品监督管理局（FDA）已授予公司核心在研品种HQP1351孤儿药资格认定，用于治疗慢性髓性白血病（CML）。

2020年5月7日，亚盛医药5月7日宣布，美国食品和药品监督管理局（FDA）已授予公司核心在研品种HQP1351快速通道资格（FTD），用于治疗对现有酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败的特定基因突变的慢性髓性白血病（CML）患者。

2020年6月18日，亚盛医药宣布已经向NMPA提交HQP1351的上市申请。

2020年9 月 29 日，亚盛药业首次对外公布HQP1351的中文通用名为奥瑞巴替尼片。

2020年10月21日，亚盛医药宣布，该公司全资子公司顺健生物的1类新药奥瑞巴替尼片（HQP1351的拟定中文通用名）已正式被中国家药品监督管理局新药审评中心（CDE）纳入优先审评。

2021年11月12日，NMPA官网公示，奥瑞巴替尼（GZD824，HQP1351）新药上市申请的审评审批状态已更新为“在审批“。

2021年11月25日，NMPA批准奥瑞巴替尼（GZD824，HQP1351）上市申请。

参考资料：

1)http://sq.nmpa.gov.cn/datasearch_nmpa/schedule/search.jsp?tableId=43&tableName=TABLE43&columnName=COLUMN464,COLUMN475&title1=药品注册进度查询

2 https://www.ascentagepharma.com/news/press-releases/

3)https://www.ascentagepharma.com/news/press-releases/

4)J Med Chem. 2013 Feb 14;56(3):879-94. doi: 10.1021/jm301581y. 

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