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很久以来，科学家们都知道补体级联反应能够抵御机体的感染。然而近年来，他们发现了该系统在大脑中的新作用——帮助削弱脑细胞或突触之间的连接，以及在生命早期塑造神经系统。他们还发现该通路在成人大脑中的失调会导致在阿尔茨海默病和精神分裂症等病症中看到的细胞损伤和细胞死亡。近日，Broad研究所（The Broad Institute）宣布，其科学家领衔的研究团队发现了成人大脑中的首个补体系统调节因子Nptx2。Nptx2的缺失使补体级联反应失控，加剧突触破坏。在神经退行性疾病模型中，研究人员通过提高Nptx2水平或阻断细胞中的补体蛋白可以克服这些影响，这表明针对补体系统的治疗策略可以阻止甚至逆转神经退行性疾病中脑细胞的损伤。

在大脑中，补体蛋白作为“吃我”信号与突触结合，提醒被称为小胶质细胞的免疫细胞吞噬并破坏细胞连接。科学家们推测，这一过程在正常情况下受到中枢神经系统的严格调控，以保护健康细胞免受损伤，但他们尚未在成人大脑中发现任何调节该通路的分子。

因为正五聚蛋白（pentraxin）家族的成员在身体其他地方调节补体活性，研究人员设想它们也可能在大脑中调节补体信号。科学家们将注意力集中在名为Nptx2的正五聚蛋白上，该蛋白由兴奋性神经元分泌，是一系列神经疾病的生物标志物。在阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、精神分裂症和唐氏综合征患者中，围绕大脑和脊髓的脑脊液中Nptx2水平显著降低。

图片来源：123RF

在这项研究中，研究人员看到Nptx2直接特异性地结合并抑制补体级联反应的起始因子C1q的活性。此外，在缺乏Nptx2的动物模型中，他们发现补体系统的活性增加以及小胶质细胞对突触的破坏。当他们通过基因敲除或抗体阻断消除这些动物体内的C1q时，脑组织中的突触恢复了。

此外，在以小胶质细胞过度活跃和补体活性升高为标志的神经退行性疾病动物模型中，增强某些脑细胞中Nptx2的产生导致补体活性降低，并逆转突触的丢失。

为了检测这种模式是否也可能发生在人类身上，研究人员测量了遗传性额颞叶痴呆患者脑脊液中补体和正五聚蛋白的水平。C1q和补体级联反应下游靶点C3b的水平在有症状的患者中高于无症状的遗传携带者，同时Nptx2的水平较低。他们还观察到，在有症状的患者中，与C1q结合的Nptx2水平降低，这表明大量未结合的C1q可能驱动突触损伤并导致痴呆的症状。

“当Nptx2降低时，补体不再受到约束。”这一研究的共同资深作者Borislav Dejanovic博士（现为Vigil Neuroscience公司主任）说，“人们仍然对究竟是哪些因素和事件驱动了神经退行性疾病的进展缺乏了解。这样的发现帮助我们了解是什么介导了突触丢失和认知能力下降。”

图片来源：123RF

这项研究为抑制补体途径的治疗策略提供了进一步支持，可能在未来改善 神经退行性或神经炎症性疾病患者的症状。目前医药行业已经在探索补体抑制剂能否用于治疗神经退行性疾病。比如，Elixiron Immunotherapeutics正在阿尔茨海默病患者中检验CSF1R抑制剂的效果。

阿尔茨海默病疗法开发的靶点已经从淀粉样蛋白和tau蛋白扩展到神经保护、神经炎症等多重信号通路 ，期待这些新策略能够早日为患者带来有效的创新疗法。

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参考资料：

[1] Study reveals a driver of brain cell damage in neurodegeneration. Retrieved April 4, 2023, from https://www.broadinstitute.org/news/study-reveals-driver-brain-cell-damage-neurodegeneration

[2] Zhou et al., (2023). The neuronal pentraxin Nptx2 regulates complement activity and restrains microglia-mediated synapse loss in neurodegeneration. Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.adf0141

[3] Returning the complement: Protein's role in pathway could bolster new Alzheimer's approach. Retrieved April 4, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/research/returning-complement-proteins-role-pathway-could-bolster-new-alzheimers-approach

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