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近日，Oncopeptides公司宣布 FDA已加速批准其 melphalan flufenamide，又名melflufen）上市，与地塞米松联用，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）成年患者。根据新闻稿信息，Pepaxto是FDA批准的首个抗癌肽偶联药物（peptide drug conjugate，PDC）。

，我们介绍了PDC的基本结构，与抗体偶联药物（ADC）相比的优点和局限性，今天的文章中，我们将会一起盘点一些PDC在研产品的相关信息。

两种结合物目前在PDC中使用较多，显示出作为药物递送系统良好的前景：分别是双环肽毒素结合物（BTC）和肽-树状聚合物偶联物。双环肽的长度通常在9-20个氨基酸之间，序列内有3个半胱氨酸残基；这些半胱氨酸残基与连接子反应，使肽的位置相对固定。双环肽分子集抗体、小分子药物及肽类的特性于一身，具有与抗体类似的亲和性和精确的靶向特异性；同时，由于它们分子量较小，使得其能够快速深入地渗透组织，从而实现从组织内部靶向病灶；其肽类的性质则提供了“可调控”的药物动力学半衰期和肾脏清除途径，从而避免了其他药物形式中常见的肝脏和胃肠道毒性。将药物连接到双环肽分子上，可确保其构象不受阻碍。

▲ Bicycle公司开发的双环肽毒素结合物结构（图片来源：参考资料1）

目前Bicycle Therapeutics公司正在研发多款BTC在研产品，其中BT1718、BT5528 和BT8009正处于临床试验阶段。在研产品BT1718正处于1/2a期临床阶段，靶向1型膜基质金属蛋白酶（MMP-14），该蛋白在多种肿瘤（例如卵巢癌、肺癌、乳腺癌，膀胱癌等）中过表达。BT1718由特定的双环肽分子通过可裂解的二硫键与MD1细胞毒素偶联。在1期临床试验中，BT1718展现出良好的安全性、耐受性和疗效。

在研产品BT5528靶向Ephrin A型受体2（EphA2），正处于1/2期临床试验阶段，EphA2在多种肿瘤中都是过表达，并且是酪氨酸激酶家族的成员。该受体家族在许多生理过程中扮演重要角色，包括细胞迁移，粘附，增殖和分化。BT5528由双环肽分子通过酶可裂解的Val-Cit连接子与MMAE有效载荷相连。另外一款在研产品BT8009则靶向Nectin-4，结构与BT5528类似，同样通过Val-Cit可裂解连接子与MMAE有效载荷相连。

▲ Bicycle公司在研管线（图片来源：Bicycle公司官网）

树状聚合物的特征在于其高度分支的结构，由多层组成，其中包括核，多层中间层和外壳。不同于线性肽和聚合物，树状聚合物在热性能，粘度和可封装性等方面都表现出独特的特征。肽树状聚合物可分为两类：共价肽树状聚合物与非共价肽树状聚合物。有效载荷通过静电或疏水性氢键附着在树枝状聚合物空隙中，由于其具有可调节的氨基酸特征以及良好的生物相容性，因此使用肽树状聚合物被认为具有较大潜力。在一项研究中，研究人员通过将肽树状大分子药物结合物选择性地将阿霉素（DOX）递送至癌症部位，在小鼠模型中可显著降低肿瘤大小。在另外一项研究中，研究人员证明了肽树状聚合物具有通过控制吉西他滨（GEM）的药物递送治疗结直肠癌的潜力。

▲ 递送阿霉素的肽-树状聚合物偶联物的结构（图片来源：参考资料1）

而刚刚获批Oncopeptides公司的melflufen通过将烷化剂与靶向氨肽酶的多肽偶联在一起制备而成。Melflufen由于其亲脂性能够迅速被MM细胞摄入，在细胞内，它会迅速被肽酶水解，从而释放具有亲水性的烷化剂。氨肽酶在肿瘤细胞中过度表达，尤其是在晚期癌症或携带高突变复合的肿瘤中。Melflufen由于能够提高烷化剂在细胞内的浓度，杀伤MM细胞的效果更好。

我们期待随着技术的进步，更多PDC药物可以尽早问世，造福更多患者。

参考资料：

[1] Bethany M. Cooper et al. (2020). Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide–drug conjugates (PDCs). Chemical Society Reviews. DOI: https://doi.org/10.1039/D0CS00556H.

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