2020年FDA批准的新药总结（一）

AYVAKIT（AVAPRITINIB）

1月9日，FDA批准了Blueprint Medicines公司的avapritinib，用于阿尔法血小板衍生生长因子受体（PDGFRA）基因外显子18突变阳性，且无法手术切除或转移性的成人胃肠间质瘤患者治疗。胃肠间质瘤是一种比较罕见的肿瘤，美国每年新发病例为5000-6000人[i]，其中大约有10%左右的病例携带PDGFRA基因突变。虽然FDA之前已经批准了多个用于胃肠间质瘤的药物，但PDGFRA基因突变的患者对标准疗法不应答，avapritinib是首个获批用于PDGFRA基因突变阳性胃肠间质瘤的疗法。此次FDA批准avapritinib，是基于一项有43名患者参与的临床研究(NCT02508532)结果。入组的43名患者全部为外显子18突变，其中38名患者为PDGFRA D842V突变。入组患者接受每日一次300mg或400mg的avapritinib治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，结果显示总缓解率为84%，其中7%完全缓解，77%部分缓解，而PDGFRA D842V突变的患者亚组中，总缓解率达89%，8%的患者完全缓解，82%的患者部分缓解。虽然尚未达到中位持续缓解时间，但61%的患者持续缓解时间超过了6个月，而PDGFRA D842V突变的亚组中，这一数字也达到了59%[ii]。不良反应方面，根据一项1期临床试验的结果显示，与治疗相关的3-4级不良反应发生率为57%，其中最常见的不良反应为贫血（17%）[iii]。市场潜力方面，虽然BlueprintMedicines还在开发胃肠间质瘤以外的适应症，但结合avapritinib在美国的定价和适用患者数量估算，该产品在未来五年内的年销售额突破1亿美元具有较大的难度。

TEPEZZA（TEPROTUMUMAB-TRBW）

1月21日，FDA批准了HORIZON THERAPEUTICS的teprotumumab，用于甲状腺眼病的治疗。甲状腺眼病又称Graves眼病，是一种自免疫相关的疾病，年发病率为19/10万[iv]，然而这种疾病在美国患病相对较低，目前尚无准确的流行病学数据，根据美国罕见疾病组织（NORD）数据，该疾病的女性患病率为16/10万，男性患病率为2.9/10万[v]。FDA批准teprotumumab上市，是基于两项、共有170名患者参与的临床试验的结果，其中teprotumumab治疗组分别有71%（试验一，NCT01868997）和83%（试验二，NCT03298867）的患者眼球突出高度下降了2mm以上，而安慰剂组患者则分别只有20%和10%达到这一标准。Teprotumumab是首个专门获批用于甲状腺眼病的药物，对于甲状腺眼病的治疗是一座重要的里程碑[vi]。市场方面，虽然甲状腺眼病被FDA定义为罕见病，但患者基数非常可观，在“孤儿药”的高价之下，本品将成为HORIZON的“现金牛”，根据该公司三季度财报，该产品在过去两个季度的销售额就已达4.76亿美元，并且预测2020年的年销售额将超过8亿美元，美国的销售额峰值超过30亿美元[vii]。

TAZVERIK（TAZEMETOSTAT）

1月23日，FDA加速批准了EPIZYME 公司的tazemetostat用于转移性、局部转移性或无法手术根除的晚期上皮样肉瘤治疗。上皮样肉瘤是一种非常罕见软组织肿瘤，仅占所有软组织肉瘤的比例不到百分之一，初步估算美国仅有数百名患者。在此之前，上皮样肉瘤没有特效的治疗方法，tazemetostat是一种甲基转移酶抑制剂，可阻断EZH2甲基转移酶的活性，进而阻止癌细胞的生长。FDA加速批准本品上市，是基于一项有62名转移性或局部晚期上皮样肉瘤患者参与的开放标签的临床研究（NCT02601950）结果。入组患者接受每日两次800mg的tazemetostat治疗，直到疾病进展或患者出现不可耐受的毒性为止。结果显示，总缓解率为15%，其中1.6的患者完全缓解，13%的患者部分缓解，9名患者中，6名患者的持续缓解时间超过了6个月[viii]。除了上皮样肉瘤，tazemetostat还有多个在研的适应症，其中走在最前沿的是滤泡性淋巴瘤。在一项2期临床试验中，45名EZH2基因突变型患者和54名EZH2基因野生型患者，分别接受本品治疗，结果显示两组患者的客观缓解率分别为69%和35%，应答患者所获得的中位持续缓解时间分别为10.9个月和13.0个月，中位无进展生存期为13.8个月和11.1个月[ix]。市场方面，由于本品适用的患者非常少，年销售额很难突破10亿美元。

PIZENSY（LACTITOL）

2月12日，FDA批准了BRAINTREELABS的乳糖醇（lactitol），用于成人慢性特发性便秘（CIC）治疗。乳糖醇是一种渗透型泻剂，FDA批准本品上市是基于两项临床试验的结果。在其中一项随机、双盲的临床试验（NCT02819297）中，入组患者分别基于乳糖醇和安慰剂治疗6个月，以每周自发排便数超过3次、12周内至少有9周且最后4周至少有3周的自发排便数相比基线至少增加1次为综合指标，计算患者的应答率，结果显示291名使用乳糖醇治疗的患者获得的应答率为25%，而使用303名使用安慰剂治疗的患者的应答率仅为13%，达统计学差异。而另外一项临床试验（NCT02481947）则是以鲁比前列酮为对照，评估方法与前一项临床试验一致，乳糖醇所获得的治疗结果也与前一项临床试验结果相似[x]，但非劣结果未被FDA采纳。乳糖醇是老药新批的又一典范，本品早在1993年就在西班牙获批上市，除了便秘，西班牙还批准乳糖醇用于肝性脑病治疗[xi]。

NEXLETOL（BEMPEDOICACID）

2月21日，FDA批准了ESPERIONTHERAPS的bempedoic acid，用于在饮食控制和他汀类最大耐受剂量治疗的下，仍需要进一步降低脂蛋白（LDL-C）的杂合子高胆固醇血症或动脉粥样硬化心血管疾病患者治疗。Bempedoic acid是一种新机制的口服降脂药，可通过抑制三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶（ACL）的活性，降低肝脏对LDL-C的合成。FDA批准本品上市是基于两项随机、双盲的临床研究结果，在第一项临床试验（NCT02666664）中，2330名患者在接受最大耐受剂量降脂治疗（最大剂量的他汀或他汀类联用其它药物，但不含使用40mg及以上辛伐他汀或PCSK9抑制剂的患者）的基础上，按2:1的比例分别添加本品或安慰剂治疗，结果显示本品治疗组在第12周的LDL-C水平相比基线下降17%，而安慰剂组仅为2%，达统计学差异[xii]。另一项临床试验（NCT02991118）的设计和结果与前一项试验相似，bempedoic acid和安慰剂治疗组在第12周的LDL-C水平分别相比基线下降15%和2%[xiii]。市场方面，虽然本品面临着PCSK9抑制剂的竞争，但美国有超过50%的患者对他汀类不耐受或单独使用他汀类无法有效控制血脂，因此ESPERION对bempedoic acid寄予厚望，认为Nexletol和Nexlizet（bempedoic acid+依折麦布）可拿下20亿美元的年销售额。

VYEPTI（EPTINEZUMAB）

2月21日，FDA还批准了灵北的降钙素基因相关肽（CGRP）单抗eptinezumab上市，用于预防性治疗偏头痛。FDA批准本品上市是基于两项临床研究的结果，其中试验一（(NCT02559895）共计纳入了665名阵发性偏头痛患者，并按1:1:1的病例，每三月一次给予安慰剂、本品100mg或300mg治疗，持续12个月，主要终点为1-3个月内平均每月偏头痛天数与基线的变化。试验结果显示，安慰剂、本品100mg或300mg治疗组患者的月均偏头痛发作天数分别相比基线下降3.2天、3.9天和4.2天，eptinezumab两个剂量组均与安慰剂组达到统计学差异。在另一项针对慢性偏头痛的临床试验（NCT02974153）中，共计有1072名患者入组，试验的设计与上一项临床试验类似，试验结果显示，安慰剂、本品100mg或300mg治疗组患者的月均偏头痛发作天数分别相比基线下降5.6天、7.7天和8.2天，eptinezumab两个剂量组也均与安慰剂组达到统计学差异[xiv]。市场方面，CGRP靶点竞争较为激烈，此前FDA已经批准了安进诺华的erenumab、梯瓦的fremanezumab和礼来的galcanezumab等三款相同靶点的单抗，不仅如此，FDA几乎在同一时间批准了Biohaven的口服CGRP抑制剂rimegepant，因此本品冲出重围成为市场重磅炸弹的可能性已经很小。

BARHEMSYS（AMISULPRIDE）

2月26日，FDA批准了ACACIA公司的氨磺必利注射液， 用于术后呕吐预防和治疗。氨磺必利是一个多巴胺D2和D3受体阻断剂，上世纪80年代开始应用于精神分裂症治疗。Barhemsys将是老药新用史上的又一大成功典范，在此之前，FDA批准用于术后呕吐治疗预防的药物主要是五羟色胺受体3阻断剂和地塞米松，本品的获批将为患者带来全新的治疗选择，尤其是其它止吐药疗效不理想的患者。FDA此次批准氨磺必利用于术后呕吐治疗和预防的依据是4项临床研究的结果，其中试验一和实验二是以预防为设计目的的临床试验，而试验三和试验四则是以治疗为设计目的，试验一（NCT01991860）[xviii]入组的患者均接受本品或安慰剂单独预防（n=342），试验二（NCT02337062）[xix]入组的患者均接受本品或安慰剂联合其它机制的止吐药共同预防（n=1147），试验三（NCT02449291）[xx]入组的患者均未接受过任何止吐药治疗（n=369），试验四（(NCT02646566）[xxi]入组的患者均为既往接受过其它止吐药治疗（n=465），临床终点均为完全缓解（试验一、二定义为术后24小时内无呕吐发作或不使用急救药物，试验三、四定义为使用药物治疗后24小时内无呕吐发作或不使用急救药物）率，结果显示，4项临床试验的完全缓解率依次分别为（治疗组 vs 安慰剂组）：78% vs 54%、58% vs 47%，31% vs 22%和42% vs 29%，均达到统计学差异。

NURTEC ODT（RIMEGEPANT）

2月27日，FDA批准了Biohaven的口服CGRP抑制剂rimegepant，用于成人偏头痛的急性治疗。Rimegepant不同于CGRP单抗，该产品的定位是快速止痛，为了加快药物的起效速度，Biohaven将其制成了口崩片。FDA批准本品上市是基于一项随机双盲的临床试验（(NCT03461757），入组患者分别接受本品75mg（n=732）和安慰剂（n=734）治疗，试验的主要终点为单次服药后2小时内无痛患者应答率和无自主制定的最明显症状（MBS，主要是畏光、恶心、恐声）患者应答率。结果显示，本品治疗组有21.2%的无痛应答和35.1%的无最明显症状应答，而安慰剂组分别仅为10.9%和26.8%，均达到统计学差异[xxii]。另一项相似设计、有1186名患者参与的多中心临床试验（NCT03237845）也证实了本品的有效性，其结果显示本品治疗组有19.6%的无痛应答和37.6%的无最明显症状应答，而安慰剂组分别仅为12.0%和25.2%，也均达到了统计学差异[xxiii]。市场方面，因为本品作为第一个口服CGRP抑制剂，而且市场定位与注射的CGRP单抗不同，可以在偏头痛市场中获得一席之地，根据Biohaven的3季度财报，该公司仅在3季度就已经卖出1770万美元，如果预防性治疗偏头痛sNDA（补充）申请获得FDA批准，该产品的年销售额突破一亿美元并非难事，销售额峰值甚至可超过10亿美元。除了对欧美市场寄予厚望，Biohaven也非常重视中国市场，rimegepant是否能打开中国偏头痛的市场，非常值得期待。

SARCLISA （ISATUXIMAB-IRFC）

3月2日，FDA批准了赛诺菲的ISATUXIMAB，联合泊马度胺和地塞米松用于既往接受过两种以上疗法（包括泊马度胺和蛋白酶体抑制剂）的多发性骨髓瘤（MM）治疗。Isatuximab 是一种Anti-CD38抗体，通过抑制其ADP核糖环化酶（ADP-ribosyl cyclase）活性而发挥生理作用。一项名为ICARIA-MM (NCT02990338)的临床试验评估了本品与泊马度胺和地塞米松的安全有效性。307名符合入组标准的多发性骨髓瘤患者按1:1的比例随机分组，分别在泊马度胺和地塞米松治疗的基础上，增加本品或安慰剂治疗，结果显示本品治疗组患者客观缓解率为60.4%，中位无进展生存期（PFS）为11.53个月，而安慰剂组则分别仅为35.3%和6.47个月，均达到统计学差异，中位总生存期（OS）尚未达到[xxiv]。多发性骨髓瘤是比较少见的一种肿瘤，美国美国国家癌症研究所数据显示，美国2020年将有32270名新发病例和12830名死亡病例[xxv]，故isatuximab顺利获得了FDA孤儿药认定。尽管如此，在isatuximab获批之前，FDA已经批准了强生的另一个CD38抗体daratumumab，相比isatuximab，daratumumab获准的应用范围更加广泛，而且目前已经可以实现皮下注射治疗，因此本品仅凭MM一个适应症就想成为年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”难度较大，好在isatuximab用于多种淋巴瘤和白血病治疗的临床试验正在有序开展，如果进展顺利，未来潜力同样值得关注。

ISTURISA（OSILODROSTAT）

3月6日，FDA批准了RECORDATI公司的OSILODROSTAT片，用于不适宜垂体手术或经过手术未治愈的成年库欣病患者治疗。库欣病是由垂体瘤引起，垂体释放出过多促肾上腺皮质激素引起肾上腺皮质醇合成过量，进而引发一些列的临床症状，如高血压，肥胖，2型糖尿病，骨质疏松等等。库欣病是一种非常罕见的疾病，美国国家罕见病组织数据显示，该病的年发病率仅百万分之十三[xxvi]。Osilodrostat是一种皮质醇合成抑制剂，可抑制11β-羟化酶的活性，阻断肾上腺生物合成皮质醇。FDA批准本品上市是基于一项有137名患者参与的临床试验，入组患者均不宜接受或不接受垂体手术治疗，经过24周的开放标签治疗，约有一半患者的皮质激素水平下降至正常范围内。在此基础上，71名无需增加治疗剂量（30mg每日2次）且在过去12周内耐受该药物的患者被纳入为期8周的双盲、随机停药研究，结果显示，86%继续使用osilodrostat治疗的患者皮质激素维持在正常水平，而停药使用安慰剂治疗的患者仅为30%[xxvii]。

ZEPOSIA（OZANIMOD）

3月25日，FDA批准了CELGENE的ozanimod，用于治疗成人复发型多发性硬化症（RMS），包括临床孤立综合征、复发缓解性疾病、活动性继发进展性疾病。Ozanimod是一种鞘氨醇1-磷酸(s1p)受体调节剂，与s1p 1和5有非常高的亲和力，但目前该产品在多发性硬化中的作用机制尚不完全清楚。FDA批准本品上市是基于两项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验的结果。试验一（(NCT02294058）共计有895名患者入组，持续治疗1年，试验二（NCT02047734）共有874名患者入组，持续治疗2年，入组患者均接受本品和β干扰素1a治疗，主要终点均为治疗期内的年化复发率。试验一结果显示，本品治疗组的年化复发率为0.181，78%的患者未出现复发，β干扰素治疗组年化复发率为0.350，66%的患者未出现复发，达治疗终点[xxviii]；试验二结果显示本品治疗组的年化复发率为0.172，76%的患者未出现复发，β干扰素治疗组年化复发率为0.276，64%的患者未出现复发，也达到了治疗终点[xxix]。除了MS，ozanimod正在开发的适应症包括克罗恩病和炎性肠病，这两个适应症如能开发成功，ozanimod将可能是不折不扣的“重磅级炸弹”。

注：表中O代表孤儿药，B代表突破性疗法，P代表优先审评，F代表快速通道，S代表标准审评，销售额预测来自Evaluatepharma，原始销售额预测数据来源于以下三个公开网址：

• https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/us-fda-approval-tracker-first-aimmune

• https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/snippets/us-fda-approval-tracker-february

• https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/snippets/us-fda-approval-tracker-march

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