自2001年关于PROTAC的概念被首次报道以来，PROTAC蛋白质降解技术已经走过了21年。在从学术界转向医药商业化的发展历程中，PROTAC技术的治疗潜力不断得到验证，也成为了发展速度最快、体系较为成熟且最具代表性的蛋白质降解技术。
PROTAC分子是一种异双功能降解分子，分子的一端连接靶蛋白，一端连接E3泛素连接酶，通过降解靶向致病蛋白质以达到疾病治疗的目的。目前，科学家们已经利用VHL、CRBN、cIAP1、MDM2等E3泛素连接酶实现了对多种致病蛋白质的降解，而基于VHL和CRBN的PROTAC分子因其降解效力较高受到了更多医药企业的青睐。在这当中，基于E3泛素连接酶VHL进行PROTAC分子药物研发的明星企业当属Dialectic Therapeutics。
Dialectic Therapeutics成立于2018年，位于德克萨斯州达拉斯市，是一家专注于创造癌症新疗法的生物技术公司。公司希望通过毒性小、并发症少的靶向疗法造福于更多没有较大治疗选择空间的癌症患者。Dialectic Therapeutics专注于PROTAC技术赛道，目前正在研发基于VHL E3泛素连接酶的创新药。
此前，众多药企将cereblon（CRBN）作为其PROTAC药物E3连接酶的第一选择，只有少数选择其他E3连接酶的药物能够成功通过临床前研究。而Dialectic Therapeutics则发现了VHL（von Hippel-Lindau）作为E3连接酶的新选择，在PROTAC药物中的应用潜力，由此成为了基于VHL进行蛋白质降解剂研发的开拓者，并在靶点选择和给药方式上进行了创新。
▲部分处于临床开发中的PROTAC靶向蛋白降解剂（资料来源：Nature Reviews Drug Discovery）
目前，Dialectic Therapeutics在四年时间内完成了4轮共计1990万美元的融资，资金大部分是来自于德克萨斯州癌症预防研究所（CPRIT）的奖金，这些奖金主要用于药物研发，并推动Dialectic Therapeutics的候选药物从临床前进入了临床阶段。
Dialectic Therapeutics由三位临床开发科学家以及两位极富商业化运作经验的投资人与运营商创立，从科研转化和商业化两方面入手，为Dialectic的发展创造机遇与条件。
总裁兼CEO David Genecov是一位唇腭裂、颅面和小儿整形外科领域的专职医师，也是一位成功的医疗健康企业家。Genecov博士在医疗健康领域创立或共同创立了众多公司，包括 AveXis、Skin Within, Inc.、Synergy Surgical Services LLC等。其中，AveXis不仅已经在纳斯达克上市，还于2018年被诺华以87亿美元收购。目前，除了在Dialectic任职外，Genecov博士还担任着达拉斯一家制药初创公司CerSci Therapeutics的董事，以及另一家初创公司Cessation Therapeutics 的董事和联合创始人。
董事会主席兼联合创始人John Harkey Jr. 拥有超过 25 年的投资管理经验以及上市公司的运营经验。他曾合并、收购、经营包括生物技术、能源、航空航天等领域在内的八家上市公司，并在多家非医疗健康领域的公司担任董事会成员。他是投资机构JDH Investment Management的创始人和负责人，该机构专注于对生物技术、基因治疗等领域初创公司的挖掘。
除了两位投资人在公司商业化方面的赋能，Dialectic Therapeutics背靠三位科学家不断更迭的研究成果，实现了药物研发技术的创新与突破，并在Nature Communications等国际期刊上发表了研究文章。
药物化学总监Guangrong Zheng博士是佛罗里达大学药学院药物化学系的副教授。此前，他在复旦大学获得药物化学专业学士学位和博士学位，并在上海药物研究所获得了合成有机化学博士，随后在肯塔基大学药学院完成了药物设计和发现方面的博士后培训，在合成衍生化合物、基于天然产物的化合物设计等研究领域独树一帜。
董事会成员Robert Hromas博士目前是德克萨斯大学圣安东尼奥分校健康科学中心医学院的院长。此前，他曾担任弗罗里达大学医学系主任、印第安纳大学癌症中心副主任、新墨西哥大学癌症中心血液肿瘤学系主任。在学术贡献上，Hromas博士的实验室曾经分离并表征了多种新型细胞因子和几种导致白血病的突变基因，同时也确定了相关DNA修复途径的关键组成部分。
董事会成员Daohong zhou博士是佛罗里达大学药学院药效学教授。在过去5年中，周博士发表了110多篇同行评审的科学文章和书籍章节，并共同发明了超过8项目前处于申请阶段的专利。除了一直得到美国国家癌症研究所以及国家过敏和传染病研究所持续资助的研究外，他还共同创立了Unity Biotechnology，开发抗衰老药物。
目前，Dialectic Therapeutics仅拥有一款候选药物——DT2216，一种新型抗凋亡蛋白靶向降解剂，可针对血液瘤和多种实体瘤，能够选择性诱导BCL-XL（B-cell lymphoma-extra large）蛋白的降解，并刺激癌细胞凋亡程序的启动，或者使癌细胞对化疗更加敏感。
BCL-XL是BCL-2家族蛋白中的一员。科学家对BCL-2家族的研究已有超过30年的历史。此家族的一些蛋白亚群（BCL-2、BCL-XL、MCL-1）会阻止细胞凋亡，被称为抗凋亡蛋白，而另一些蛋白亚群（Bax、Bak、Bad、Bim）则会引发导致程序性细胞死亡的级联反应，被称为促凋亡蛋白。因基因活性会对细胞存活产生巨大影响，BCL-2家族成为了备受关注的治疗靶点。
根据研究显示，BCL-XL蛋白可抑制由多种刺激引起的细胞凋亡，不仅会促进癌症发展，也会导致癌细胞的耐药抵抗。这类抗凋亡蛋白在肿瘤中经常会发生过表达，且与治疗预后不良有紧密关系。因此，以BCL-XL为靶点的药物研发将能极大提高癌症治疗效力。但是，BCL-XL因为靶点界面和结合口袋相对较大等问题很难成药，让很多药企只能对该靶点的药物研发望而却步。Dialectic Therapeutics则使用PROTAC技术让针对BCL-XL的药物研发有了极大突破。
Dialectic Therapeutics的候选药物DT2216是一种使用其专有新型抗凋亡蛋白靶向降解技术构建的独特化合物。在此前的临床前研究中，DT2216能够选择性地诱导BCL-XL蛋白降解，刺激癌细胞凋亡或变得化疗敏感性更高。
DT2216还产生了优于BCL-XL抑制剂的效果。BCL-XL抑制剂的靶向性和剂量限制会杀死血小板，导致血小板数量的减少。这一毒性上的缺陷限制了BCL-XL抑制剂作为安全有效的抗癌药物进行使用。而根据Dialectic Therapeutics在Nature Medicine上发布的研究成果，DT2216对这一缺陷有明显改善。
在这一策略下， DT2216对各种依赖BCL-XL蛋白的癌细胞更具治疗效力。在体内，它还能够作为单一药物或与其他化疗药物联合使用，从而有效抑制肿瘤的生长，且不会引起明显的血小板减少症。体外研究还表明癌细胞对DT2216产生耐药性的可能性较小。这些优良特性，让DT2216有望成为靶向BCL-XL的一流安全抗癌药物。
2021年3月，Dialectic Therapeutics获得了美国FDA对候选药物DT2216 IND申请的批准，并在2021年上半年启动了针对DT2216的1期临床试验。研究的主要终点是评估该药的安全性与耐受性，并确定药物的最大耐受剂量；次要终点则是探索该药的药代动力学以及抗肿瘤活性。
该临床研究主要招募复发或难治性恶性肿瘤患者，以期对给药剂量进行评估。1期试验将招募20-40名患者，他们将每周两次接受DT2216 的单次静脉输注，持续至少 4 周，每个周期28天。2021年10月，Dialectic Therapeutics宣布完成了DT2216 1期临床试验中的首次人体给药。
值得注意的是，DT2216药物的诞生是基于公司的 APTaD（Antiapoptotic Protein Targeted Degradation）技术平台，该平台专注于抗凋亡蛋白靶向降解剂的研发，在未来，将应用于更广泛的BCL蛋白家族和其他蛋白质靶标的发现。
目前，Dialectic Therapeutics的工作重点是开发下一代APTaD候选药物，期待其新管线的推出，也期待DT2216的积极临床结果。
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