▎药明康德内容团队编辑

日前，葡萄牙João Lobo Antunes分子医学研究所的科学家发现细胞的抗衰老结构——端粒设置了癌细胞可以承受的DN损伤阈值，超过这个阈值的细胞就不能继续分裂并最终死亡，这些发现为癌症治疗提供了新的可能性。该研究成果已整理发表于权威学术期刊《美国科学院院报》（PNAS）。

端粒是位于染色体末端的结构，在稳定染色体结构方面发挥着重要作用。不仅如此，端粒在每次细胞分裂时不断缩短，因此可作为细胞衰老的“时钟”。大多数癌细胞能够通过端粒酶的作用停止这个衰老时钟，以实现无限繁殖。端粒酶是一种对抗染色体末端缩短的分子，大约10%的人类肿瘤是由ALT细胞（端粒延长替代细胞）构成的，ALT细胞能够在没有端粒酶作用的情况下保持其端粒长度，并且对传统的化疗疗法具有抵抗性。ALT细胞一直让科学家们困惑不已，它在不拥有端粒酶的情况下如何保持它们的端粒不被降解？

在这篇PNAS研究中，研究人员发现ALT细胞能够在每次细胞分裂时在其端粒结构上保持可控的DNA损伤水平，而这一特征是其端粒延长所必需的，从而使得它们能够无限地分裂。在ALT细胞中，一种特殊的分子TERRA（端粒重复序列RNA）诱发了这种可控的DNA损伤，随后这些损伤经过断裂诱导端粒合成（BITS）过程被修复，最终导致端粒长度增加。TERRA分子在正常细胞中的含量很低，但在ALT细胞中该分子的含量却显著升高。然而ALT细胞端粒能承受的损伤是有限度的。研究人员发现，当TERRA的表达超过一定水平时，细胞将停止分裂并死亡。

图片来源：123RF

这项研究是建立在该团队之前关于TERRA的工作基础上，在既往研究中他们成功开发了一种分子来抑制TERRA转录，并最终减少了ALT细胞端粒的DNA损伤，阻止了端粒延伸。在最近发表的这篇PNAS研究中，研究人员想知道如果他们反其道而行之，利用分子工具在ALT细胞中过度表达TERRA会发生什么。根据他们的设想，ALT细胞内可能有一个TERRA阈值，超过这个阈值，细胞端粒的损伤就会过量，导致修复机制因工作量过载而失灵。而实验结果证实了这一假设，TERRA造成的高水平DNA损伤让DNA修复机制应接不暇，以至于细胞需要招募其他端粒来帮忙。这导致了多个端粒的同时丢失、细胞分裂受阻。这些研究结果表明，TERRA分子很可能是一个多功能的癌症治疗靶点：通过降低TERRA的水平，我们可以阻止端粒长度的维持，而如果增加TERRA的水平，我们可以将癌细胞中的DNA损伤上升到其无法承受的水平，最终导致癌细胞死亡。

据了解，该团队目前正在确定可以激活或抑制TERRA表达的蛋白质。文章的第一作者，Bruno Silva博士在接受Fierce Biotech的采访中表示，他们计划开发靶向上述蛋白因子的小分子，并对ALT细胞进行测试。虽然业界已经开发了一些端粒酶抑制剂药物来治疗各种癌症，但针对TERRA的药物还没有问世。如果TERRA靶向疗法研制成功，有望为解决肿瘤耐药性难题提供新的希望。

---

药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。

▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息

参考资料：

[1] Silva, Bruno et al. “The alternative lengthening of telomeres mechanism jeopardizes telomere integrity if not properly restricted.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol. 119,39 (2022): e2208669119. doi:10.1073/pnas.2208669119

[2] Telomere-lengthening molecule could be treatment-resistant cancer's Achilles heel，Retrived Sep 22nd, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/research/telomere-lengthening-molecule-treatment-resistant-alt-cancer-cells-could-be-their-achilles

[3] How much (DNA) damage can a cancer cell tolerate? Retrived Sep 22nd, 2022, from https://www.eurekalert.org/news-releases/964979?

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新