瑞德西韦新药批准 CMC 审评分析，18 项上市后稳定性承诺

从美国 FDA 公布的审评卷宗看，在吉利德（Gilead）公司生成有关 Veklury（瑞德西韦）关键原料药和成品制剂批放行和稳定性数据之前，FDA 就批准了该药用于新冠（COVID-19）治疗。

这可能让业界看到一线新机遇：针对其它病症的重要治疗产品有可能在得到所有数据并提交到 FDA 之前就获得批准，即使他们的批准并非那么紧急。

FDA 审评中的关键挑战之一是迅速批准 COVID-19 核苷酸类似物 RNA 聚合酶抑制剂，而这需要对每个生产场地的每条生产线的批次进行数月的稳定性测试以确立有效期。更具挑战的是在批准之前在八家工厂部署全规模的生产工艺，其中许多工厂拥有多条生产线。此类部署通常在初始批准后几个月甚至几年内作为一系列技术转让提交 FDA 审评，但吉利德应对大流行的速度要快得多。吉利德于 2020 年 5 月在美国获得该产品的紧急使用授权（EUA），于 10 月 22 日获得了针对具体人群的新药申请的完整批准。

FDA 在其 NDA 审评文件中显示，缺少批放行和稳定性数据的问题在 10 月 1 日达到争论的顶峰，当时 FDA 的质量审评团队认为 FDA 应推迟批准直至吉利德提供数据为止。但 FDA 未发出其质量办公室（OPQ）团队建议的完全回应函（CRL）。而在仅仅三周之后，在同一审评周期中进行的第二次质量审评得出了不同的结论：如果吉利德承诺稍后提供数据，则可以批准瑞德西韦。

基于吉利德关于瑞德西韦的经验，申办人此后可能会更加大胆，要求 FDA 在所有稳定性数据提交之前批准重要的治疗药，例如突破性治疗认定药物。而 FDA 是否会在不太紧迫的情况下使用瑞德西韦审评所采用的方法还有待观察。如瑞德西韦案例所示，这可能会使审评过程变得复杂。

紧急使用授权和 NDA 审评文件都显示了 FDA 对瑞德西韦的审评时间表压缩到了何种程度。吉利德在 2009 年对瑞德西韦开展了丙型肝炎和呼吸道合胞病毒的研究，2014 年开展了针对埃博拉、SARS 和 MERS 病毒的研究，但从未获得对以上任何疾病的批准，并且在 SARS-CoV-2 病毒于 2020 年 1 月开始传播时，吉利德手头仅有 5000 剂瑞德西韦。

到 2 月份，吉利德已经在其位于加利福尼亚州 La Verne 的工厂恢复生产。仅仅两个月之后，吉利德同时要求 FDA 允许在美国的紧急使用授权和永久性上市许可以治疗新冠病毒。

吉利德于 4 月 16 日提交了 EUA 申请。FDA 于 5 月 1 日授予 EUA【瑞德西韦获 FDA 紧急使用授权 2020/05/02】，并于 8 月 28 日、10 月 1 日和 10 月 22 日对 EUA 进行修订，以扩大可治疗的 COVID-19 患者的范围。另一方面，吉利德从 4 月 8 日开始滚动提交其新药申请，并于 8 月 7 日完成提交。FDA 于 10 月 22 日批准申请【FDA 正式批准瑞德西韦用于新冠治疗 2020/10/23】，比 2021 年 4 月 7 日的使用者付费目标日期提前了很多，但随附有大量批准后承诺。在这些承诺中，有 18 项稳定性研究，占了 15 页批准函中的整整 4 页。

FDA 药品质量办公室之所以在质量审评文件中给出最初的完全回应建议，是因为吉利德在滚动审评期间没有提供足够的化学、生产和控制（CMC）信息。吉利德未提供其中一个原料药生产场地和两个制剂生产线的批次数据。另外，FDA 仍在等到所要求的其它稳定性和可浸出物数据。FDA 和吉利德还在讨论拟议有效期和上市后承诺的问题。

在申请的众多因素仍悬而未决的情况下，综合质量评价团队建议为 CMC 审评编写附录，该附录也被称为同一审评周期内的第二次 CMC 审评（CMC 审评 #2）。生物统计办公室的 CMC 统计小组自 6 月 1 日其就针对药品的有效期分析向 OPQ 提供建议，其建议在第二次审评中尤为重要。

统计咨询的目的是在 ICH Q1E 稳定性数据指南的背景下评估吉利德针对瑞德西韦注射剂和冻干剂的拟议保质期。FDA 最终许可瑞德西韦注射剂在 2-8℃ 的贮存期为 12 个月，冻干粉在低于 30℃ 条件下的贮存期为 30 个月。在 10 月 14 日完成的统计审评报告中总结了生物统计办公室对八个生产场地中每个场地的有效期的咨询结果。吉利德在加州 San Dimas 和 La Verne 的工厂生产 5 mg/ml 注射剂，另外六个工厂生产 100 mg 冻干剂。

如果在较高温度下加速降解过程，可以更快地完成稳定性研究。但是根据生物统计办公室确认，ICH Q1E 不允许在加州San Dimas 和 La Verne 两个场地生产的注射液使用此方法，因为在稳定性测试的前六个月中，在制剂中就已经观察到重大变化。

然后还有另一个问题，ICH 指南要求至少三批 12 个月稳定性数据，以支持吉利德提出的 12 个月有效期。但是 San Dimas 工厂仅有两个稳定性批次一年的数据。第三批只有 9 个月的数据。同样，La Verne 工厂的四个稳定性批次在头 6 个月内显示出显著变化，这也使得吉利德不能依赖加速稳定性研究。吉利德还需三个月的时间来完成该场地的稳定性研究，因此公司同意了上市后承诺，将另外开展三个月的加速研究，并将继续其长期稳定性研究以满足支持拟议有效期的完整 12 个月的时间。

在疫情开始时，吉利德拥有 150 mg 冻干剂的多年稳定性数据，但刚刚开始评估为新冠治疗所生产的 100 mg 规格的稳定性。10 月份，FDA 确定三批 100 mg 批次的 18 个月数据和一批 150 mg 批次的 4 年数据支持六个冻干剂工厂之一的 30 个月有效期。

而第二个工厂只有 12 个月的稳定性数据，并且仅有一个批次，但 FDA 允许该工厂的有效期设定为 30 个月，因为“其与另一工厂的分析结果一致”。FDA 拒绝分析另外五个批次的数据，因为这些批次只有不到一个月的长期稳定性数据。

第三个工厂有五批 100 mg 冻干剂，但只有 0 到 3 个月的稳定性数据，因此吉利德承诺完成长期稳定性研究，并在批准后开展 6 个月的加速研究。　

另外三个工厂，每个工厂都有几批 100 mg 冻干批次正在做长期稳定性研究；FDA 要求并接受了批准后承诺，以继续开展长期稳定性研究以及 6 个月的加速研究。

在 4 月 8日滚动审评开始之时，吉利德只有一个原料药生产工厂，位于加拿大阿尔伯塔省的 Edmonton。吉利德于 5 月 12 日向 NDA 添加了另外两个原料药工厂。到 10 月 1 日，吉利德已从其阿尔伯塔的工厂提供了 15 批数据，但一个新工厂仅提供了 3 批数据，而另一个新工厂则一批数据都没有。FDA 专家在初步审评中确定，他们将接受吉利德的批准后变更管理方案（PACMP），以在公司符合某些规定的情况下，提交变更补充申请 30 天后添加替代原料药生产场地（即，CBE-30 补充申请）。

另外 CMC 审评 #2 中还涵盖了第一次 CMC 审评时缺少的来自各个药品生产场地和生产线的注册批放行数据，以及稳定性数据和可萃取物和可浸出物数据的更新。FDA 认为吉利德的药品质量标准可接受，并且指出，由于吉利德分析表明元素杂质的含量低于允许的每日暴露量，因此不必控制元素杂质。　

引起 FDA 注意的一个质量标准是 pH 控制，这是注射剂的一个关键质量属性，吉利德使用氯化氢或β-环糊精磺丁基醚钠和氢氧化钠来调整。在 FDA 要求提供更多支持性溶解度和稳定性数据后，吉利德收紧了 pH 范围。吉利德还同意在 pH 范围的下限进行批准后注射剂稳定性评估。另外 , 吉利德还同意为两种剂型提供额外的可浸出物数据。因为吉利德拟使用多种胶塞，且仅提供了有限的可浸出物数据供审评。

最后，吉利德赢得了瑞德西韦的批准 , 但批准函中包括针对以下方面的广泛 CMC 上市后承诺：

• 在两个工厂生产的原料药的两个额外注册批放行数据。

• 另一工厂的三个原料药注册批的放行数据和三个月长期和加速稳定性数据。

• 一个工厂生产的一批冻干制剂的放行数据。

• 另一工厂生产的一批冻干制剂的放行数据。

• 在一个冻干制剂工厂的一条生产线生产的三批产品的三个月长期和加速稳定性数据。

• 在一个冻干制剂工厂的另一生产线生产的三批产品的三个月长期和加速稳定性数据。

• 在一个冻干制剂工厂的另外一条生产线上生产的两批产品的三个月长期和加速稳定性数据。

• 在一个冻干制剂生产线上三批产品的六个月长期和加速稳定性数据。

• 在一个冻干制剂生产线上一批产品的三个月长期和加速稳定性数据。

• 在某些生产线上生产的两批冻干产品的三个月长期和加速稳定性数据。

• 在一个工厂生产的三批冻干产品的三个月长期和加速稳定性数据。

• 在一个未披露的工厂生产的三个冻干产品工艺验证批的三个月长期和加速稳定性数据。

• 在一个工厂的一条特定生产线上生产的一批冻干产品的三个月长期和加速稳定性数据。

另外，吉利德还承诺提供六个月长期和三个月加速稳定性数据 , 以支持从用于 150 mg 冻干产品的胶塞变更为用于新冠治疗的 100 mg 冻干产品的胶塞。　

还有 一项承诺是提供六个月的时间点数据，以支持瑞德西韦在拟议 pH 质量标准范围下限的稳定性。吉利德还承诺继续对注射剂和冻干剂的三批拟议商业包装进行可浸出物研究。该研究目前仅生成了一个月的数据。