为进一步规范仿制药生物等效性研究，我中心组织起草了《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》等十一项技术指导原则，现公开征求意见。欢迎各界提出宝贵意见和建议，并请及时反馈给我们。

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国家药品监督管理局药品审评中心

2020年8月19日

这11个产品分别是：奥氮平口崩片、醋酸阿比特龙片、醋酸钙片、恩替卡韦片、甲磺酸伊马替尼片、卡马西平片、来氟米特片、利伐沙班片、沙库巴曲缬沙坦钠片、碳酸镧咀嚼片、维格列汀片。

奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿） 

2020年8月

奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

奥氮平口崩片（Olanzapine Orally Disintegrating Tablets），用于精神分裂症的治疗。主要成份奥氮平在体内消除半衰期较长，年龄、性别及吸烟情况是奥氮平消除半衰期的影响因素。

奥氮平口崩片人体生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，开展单次给药的空腹及餐后生物等效性研究。

（二）受试人群

健康受试者。

（三）给药剂量

奥氮平口崩片的规格有2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg。基于安全性方面的考虑，建议采用5mg规格开展生物等效性试验。

（四）给药方法

奥氮平口崩片说明书中有两种口服给药方法，一种为：将口崩片放入口中，在唾液中分散并吞咽；另一种为：将口崩片放入一杯水或其他适宜的饮料中（如橘子汁、苹果汁、牛奶或咖啡），待其分散后立即服用。建议采用第一种给药方式开展临床试验，观察并记录口崩片在口中完全崩解的时间及口感等。

（五）血样采集

应设计足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。

（六）检测物质

血浆中的奥氮平。

（七）生物等效性评价

受试制剂相比参比制剂的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞的几何均值比90%CI在80.00%~125.00%范围内。

奥氮平的消除半衰期较长，可采用AUC_0-72hr来代替AUC_0-t和AUC_0-∞评价制剂间吸收程度的差异。

三、人体生物等效性研究豁免

若同时满足以下条件，可豁免2.5mg、10mg、15mg、20mg规格生物等效性试验：1）5mg规格符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3）各规格制剂的处方比例相似。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局. 奥氮平口崩片说明书. 2017.

2. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.

3. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018.

4. U.S. Food and Drug Administration. Guidance on Olanzapine. 2008.

5. European Medicines Agency. Guideline on the Investigation of Bioequivalence. 2010.

6. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry——Orally Disintegrating Tablets. 2008. 

醋酸阿比特龙片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿） 

2020年8月

醋酸阿比特龙片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

醋酸阿比特龙片（Abiraterone Acetate Tablets）主要用于治疗前列腺癌，主要成份为醋酸阿比特龙。食物对药物的吸收影响较大，本品须在餐前至少1小时和餐后至少2小时空腹服用。

醋酸阿比特龙片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》、《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》等相关指导原则。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

建议采用两制剂、单次给药、交叉试验设计，进行空腹人体生物等效性研究。

（二）受试人群

健康男性受试者。

（三）给药剂量

采用申报的最高规格单片服用。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

应合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中阿比特龙。

（七）生物等效性评价

以阿比特龙的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞为评价指标，生物等效性接受标准受试制剂与参比制剂的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞的几何均值比90%CI在80.00%-125.00%之间。

（八）其他

1. 如若采用重复试验设计，建议参考相关指南。

2. 需告知受试者因目前尚不明确精液中是否会残留阿比特龙或其代谢物，三个月内应无育儿计划，并在研究过程及结束至少一周内需进行避孕。

三、人体生物等效性研究豁免

不适用。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局. 醋酸阿比特龙片（泽珂^® /Zytiga^®）说明书. 2018.

2. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Abiraterone Acetate. 2018-7.

3. European Medicines Agency. Abiraterone tablets 250 mg and 500 mg product-specific bioequivalence guidance. 2020-5-28.

醋酸钙片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）

2020年8月

醋酸钙片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

醋酸钙片（Calcium Acetate Tablets）为磷结合剂，临床用于慢性肾功能衰竭所致的高磷血症，本指导原则适用于高磷血症适应症的醋酸钙制剂研究。^[1]

醋酸钙通过在消化道与食物中的磷酸盐结合成磷酸钙盐沉淀，减少磷酸盐的吸收，从而降低血中磷酸盐浓度。考虑钙为内源性物质，测定干扰因素多、个体差异大，与本适应症相关性小，因而不适合采用药代动力学研究方法评价其生物等效性。本品仿制药研究建议采用体外磷酸盐结合研究和溶出研究以考察受试制剂与参比制剂磷酸盐结合能力的一致性。^[2]

二、体外磷酸盐结合研究

（一）研究规格

667mg（相当于169mg钙）。

（二）研究方法

应在至少八种不同的磷酸盐浓度下分别针对受试制剂（T）和参比制剂（R）产品采用合理的条件开展研究并描绘出典型的磷酸盐结合曲线。最高磷酸盐浓度应保证磷酸根完全沉淀（即应实现最大磷酸盐结合）以考察磷酸盐结合能力。应在至少12个制剂单位（T和R）中平行开展磷酸盐结合相关研究，并分别绘制受试制剂和参比制剂的平均磷酸盐结合曲线。计算受试制剂和参比制剂的最大磷酸盐结合量的平均值比（T/R结合比），并分别计算受试制剂和参比制剂磷酸盐结合曲线以及游离钙浓度变化曲线的相似因子（f2）。

（三）检测物质

上清液中的游离钙和游离磷酸盐。

应使用经验证的分析方法进行测定。方法学验证建议参考《中国药典》通则《9101药品质量标准分析方法验证指导原则》和《9012生物样品定量分析方法验证指导原则》

（四）评价指标

受试制剂和参比制剂最大磷酸盐结合量的均值比（T/R结合比）。

（五）判定标准

基于点估计值：T/R结合比的数值应不低于90.00%，且不超过110.00%。

三、溶出研究

除质量标准中规定的溶出方法（该方法用于稳定性和质量控制测定）之外，还应开展以下研究：采用桨法、50转/分钟，分别在0.1N盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐缓冲液和pH 6.8硼酸盐缓冲液的溶出介质中，对12个剂量单位的受试制剂和参比制剂进行溶出曲线相似性比较研究。

四、参考文献

1. Paddock Laboratories, LLC. Label for calcium acetate tablet (Perrigo^®), [EB/OL]. (2019-4). https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/79b7bbb6-b021-46ab-99a5-cef95472532b/spl-doc?hl=calcium%20acetate.

2. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Calcium Acetate, (2017-5). 

恩替卡韦片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）

2020年8月

恩替卡韦片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

恩替卡韦片（Entecavir Tablets）主要用于病毒复制活跃、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗，主要成份为恩替卡韦。本品迅速吸收，0.5到1.5小时达到峰浓度（C_max），进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg本品会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的0.75小时变为1.0~1.5小时），C_max降低44％~46%，药时曲线下面积（AUC）降低18％~20%。因此，本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末消除半衰期约需128～149小时，半衰期较长。

恩替卡韦片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。

二、人体生物等效性试验设计

（一）研究类型

建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行空腹人体生物等效性研究。也可以采用平行设计。

（二）受试人群

健康受试者。

（三）给药剂量

建议采用申报的最高规格单片服用。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中恩替卡韦。

（七）生物等效性评价

受试制剂相比参比制剂的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞的几何均值比90%CI在80.00%~125.00%范围内。

恩替卡韦的消除半衰期较长，可采用AUC_0-72hr来代替AUC_0-t和AUC_0-∞评价制剂间吸收程度的差异。

三、人体生物等效性研究豁免

若同时满足以下条件，可豁免0.5mg规格制剂的人体生物等效性研究：（1）1mg规格制剂符合生物等效性要求；（2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；（3）各规格制剂的处方比例相似。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局. 恩替卡韦片说明书. 2019.

2. U.S. Food and Drug Administration. 恩替卡韦片说明书. 2019.

3. European Medicines Agency. 恩替卡韦片说明书. 2011.

4. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.

5. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018.

6. U.S. Food and Drug Administration. Guidance on Entecavir. May 2008.

7. European Medicines Agency. Entecavir film-coated tablets 0.5 and 1 mg, oral solution 0.05 mg/mL product-specific bioequivalence guidance. November 2016.

甲磺酸伊马替尼片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）

2020年8月

甲磺酸伊马替尼片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

甲磺酸伊马替尼片（Imatinib Mesylate Tablets）用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)的慢性期、加速期或急变期；用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者；联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的儿童患者；用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的成人患者，主要成份为甲磺酸伊马替尼。为降低胃肠道紊乱风险，甲磺酸伊马替尼片应在进餐时服用。

甲磺酸伊马替尼片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行餐后条件下单次给药的人体生物等效性研究。

（二）受试人群

健康受试者。

（三）给药剂量

建议采用申报的最高规格单片服用。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中伊马替尼。

（七）生物等效性评价

以伊马替尼的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞为评价指标，生物等效性接受标准受试制剂与参比制剂的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞的几何均值比90%CI在80.00%-125.00%之间。

三、人体生物等效性研究豁免

若同时满足以下条件，可豁免100mg规格的人体生物等效性研究：1.400mg规格制剂符合生物等效性要求；2.各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3.各规格制剂的处方比例相似。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局. 甲磺酸伊马替尼片（格列卫^®/Glivec^®）说明书. 2017.

2. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Imatinib Mesylate. 2014-7.

3. European Medicines Agency. Imatinib hard capsules 50 and 100 mg, film-coated tablets 100 and 400 mg product-specific bioequivalence guidance. 2020-5-28.

卡马西平片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）

2020年8月

卡马西平片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

卡马西平片（Carbamazepine Tablets）用于治疗癫痫和三叉神经痛，主要成份为卡马西平。卡马西平是窄治疗指数药物，其有效浓度与中毒浓度接近；偏离最佳剂量或浓度会导致治疗失败或严重毒性；临床应用中需要基于药动学指标进行治疗药物监测；具有中低程度的个体内变异。

卡马西平片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》和《窄治疗窗药物生物等效性研究技术指导原则》等相关指导原则。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

建议采用完全重复（两制剂、四周期、两序列）交叉设计，进行空腹和餐后人体生物等效性研究。

（二）受试人群

健康受试者。

（三）给药剂量

建议采用申报的最高规格单片服用。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中卡马西平。

（七）生物等效性评价

采用参比制剂标度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence,RSABE）方法进行生物等效性评价，等效性判定标准参照《窄治疗窗药物生物等效性研究技术指导原则》。

三、人体生物等效性研究豁免

若同时满足以下条件，可豁免100mg规格制剂的人体生物等效性研究：（1）200mg规格制剂符合生物等效性要求；（2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；（3）各规格制剂的处方比例相似。

四、参考文献

1.国家药品监督管理局.卡马西平片说明书.2018

2.国家药品监督管理局.以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则.2016.

3.国家药品监督管理局.生物等效性研究的统计学指导原则.2018.

4.国家药品监督管理局.窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）.2020

5.U.S. Food and Drug Administration.Draft Guidance on Carbamazepine. Sept 2015.

6.U.S. Food and Drug Administration.Draft. Draft Guidance on Warfarin Sodium. Dec 2012.

来氟米特片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）

2020年8月

来氟米特片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

来氟米特片（Leflunomide Tablets）用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和狼疮性肾炎，主要成份为来氟米特。本品具有半衰期长，潜在的胚胎-胎儿毒性和肝毒性，停药需加速清除等特点。

来氟米特片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

开展单次给药的空腹及餐后生物等效性研究，可采用两制剂、两周期、两序列交叉试验设计。

由于来氟米特的活性代谢产物特立氟胺（检测物质）的半衰期较长，也可考虑采用平行试验设计。

（二）受试人群

健康成年男性，同时应排除在研究过程中有生育计划的男性受试者。

（三）给药剂量

建议采用申报的最高规格单片服用。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

因来氟米特的活性代谢产物特立氟胺的消除半衰期较长，需设计足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。

若采用平行试验设计，在论证药物分布和清除个体内变异较小的前提下，可用AUC_0-72hr代替AUC_0-t或AUC_0-∞，即采集0~72h的血样。

（六）检测物质

血浆中特立氟胺。

（七）生物等效性评价

生物等效性接受标准为受试制剂相比参比制剂的C_max和AUC的几何均值比90%置信区间在80.00%-125.00%范围内。

（八）其他考虑

由于特立氟胺的半衰期较长，且存在潜在的胚胎-胎儿毒性和肝毒性，基于受试者安全和伦理保护的考虑，建议申办者和研究者参考原研说明书相关要求，采用必要的药物清除程序（如使用考来烯胺或活性炭等）消除受试者体内残存的特立氟胺，降低可能的安全风险。

三、人体生物等效性研究豁免

若同时满足以下条件，可豁免10mg规格制剂的人体生物等效性研究：1）20mg规格制剂符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3）各规格制剂的处方比例相似。

四、 参考文献

1.国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.

2.国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018. 

3. U.S. Food and Drug Administration. ARAVA说明书.2016.

4. U.S. Food and Drug Administration.Draft Guidance on Leflunomide. Nov 2004.

利伐沙班片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿） 

2020年8月

利伐沙班片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

利伐沙班片（Rivaroxaban Tablets）是一种高选择性直接抑制Xa因子的口服抗凝药，主要成份利伐沙班在人体内暴露量-效应关系陡峭，其生物利用度随着剂量增高而下降，且饮食状态对不同规格利伐沙班片吸收的影响不同。

利伐沙班片人体生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

建议采用两序列、两交叉、四周期、完全重复试验设计，开展单次给药的空腹及餐后人体生物等效性研究。 

（二）受试人群

健康受试者。

给药前所有受试者应检测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）和肌酐清除率（CrCL），PT和aPTT结果应在正常范围内，以防止或避免出血的可能性，CrCL值应大于80 mL/min。

（三）给药剂量

建议采用申报的最高规格单片服用。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

建议合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中的利伐沙班。

（七）生物等效性评价

采用平均生物等效性方法，C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞几何均值比值的90%置信区间应在80.00%~125.00%范围内；同时，受试制剂与参比制剂个体内标准差比值（σ_WT/σ_WR）的双侧90%置信区间上限应小于等于2.5，具体统计方法参照《窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则》。

三、人体生物等效性研究豁免

若同时满足以下条件，可豁免10 mg、15 mg规格制剂的人体生物等效性研究：1）20 mg规格制剂符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3）各规格制剂的处方比例相似。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局. 利伐沙班片说明书. 2020

2. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》 (2016-03-18)

3. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》(2018-10-29)

4. 国家药品监督管理局.《窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则》(征求意见稿) (2020-08-03)

5. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Rivaroxaban (Sept 2015)

6. European Medicines Agency. Rivaroxaban film-coated tablets 2.5, 10, 15 and 20mg product-specific bioequivalence guidance (Apr 2016)

沙库巴曲缬沙坦钠片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）

2020年8月

沙库巴曲缬沙坦钠片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

沙库巴曲缬沙坦钠片（Sacubitril Valsartan Sodium Tablets）用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ级，LVEF ≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险，为脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦组成的复方制剂。在口服吸收后，沙库巴曲迅速由酯酶水解转化为活性代谢物LBQ657 。进食会降低缬沙坦的吸收。

沙库巴曲缬沙坦钠片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》和《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》要求。

二、生物等效性试验设计

（一）研究类型

可采用两制剂、两周期、两序列交叉试验设计。在试验设计阶段，申请人应基于已有的文献资料、预试验结果等，充分分析参比制剂生物药剂学特征和体内过程，估算沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的主要药动学参数（C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞）的个体内变异系数，并计算所需受试者样本量。为减小受试者样本量，亦可采用部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列）试验设计。

进行空腹和餐后人体生物等效性研究。

（二）受试人群

健康受试者。

（三）给药剂量

建议采用申报的最高规格单片服用。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中的沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦。

（七）生物等效性评价

对于每种检测成分，分别计算受试者服用受试制剂或参比制剂的主要药动学参数C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞，作为生物等效性评价指标。若采用了部分重复或完全重复试验设计，还应计算上述药动学参数的参比制剂个体内标准差（S_WR）、参比制剂个体内变异系数（CV_W%）。

本品生物等效性评价基于沙库巴曲和缬沙坦生物等效性评价指标的统计结果，LBQ657生物等效性评价指标的统计结果作为支持性证据。

对于适用ABE评价方法的生物等效性评价指标，受试制剂与参比制剂的几何均值比90%CI应在80.00%-125.00%范围内。

对于适用RSABE评价方法的生物等效性评价指标，其的单侧95%置信区间上限应小于等于零；其受试制剂与参比制剂的几何均值比的点估计值应在80.00%-125.00%范围内。

三、人体生物等效性研究豁免

若同时满足以下条件，可豁免低规格制剂的人体生物等效性研究：（1）申报的最高规格制剂符合生物等效性要求；（2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；（3）各规格制剂的处方比例相似。

若申报的多个规格制剂中包含50 mg规格制剂，且50 mg规格制剂与申报的高规格制剂的处方比例不相似，还需在空腹条件下展开50 mg规格受试制剂与参比制剂生物等效性研究。

四、参考文献

1.U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Sacubitril; Valsartan

2.U.S. Food and Drug Administration. CLINICAL PHARMACOLOGY AND BIOPHARMACEUTICS REVIEW(S) APPLICATION NUMBER: 207620Orig1s000

3.国家食品药品监督管理总局.以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则.2016

4.国家药品监督管理局.生物等效性研究统计学指导原则.2018

5.国家药品监督管理局.高变异药物生物等效性研究技术指导原则.2018

碳酸镧咀嚼片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）

2020年8月

碳酸镧咀嚼片生物等效性研究指导原则

一 、概述

碳酸镧咀嚼片（Lanthanum Carbonate Chewable Tablets）是一种磷结合剂，用于血液透析或持续非卧床腹膜透析(CAPD）的慢性肾功能衰竭患者高磷血症的治疗。本品为胃肠道局部作用药物，口服吸收非常低，不适合采用常规的体内药代动力学（PK）终点方法评价生物等效性。

本品推荐体外或体内（药效学终点）研究的试验设计。

二 、体外研究

建议进行体外溶出研究、磷酸盐动力学结合研究和磷酸盐平衡结合研究，证明1000mg规格的受试制剂和参比制剂具有生物等效性。

（一）溶出研究

受试制剂和参比制剂分别取12个制剂单位整片和12个制剂单位碎片进行溶出曲线对比研究。碎片通过将每个单位整片轻压成适当的碎颗粒（受试制剂和参比制剂研碎程度应保持一致）进行制备。除质量标准中规定溶出方法（该方法用于稳定性和质量控制测定）之外，还应提交以下数据：

装置：桨法

转速：50 rpm

溶出介质：0.1N HCl、pH 3.0缓冲液和pH 5.0缓冲液

体积：900 mL

温度：37℃

取样点：至少8个时间点，试验周期为24小时或溶出达85％以上

采用相似因子（f₂）法对受试制剂和参比制剂在以上pH条件下的溶出相似性进行比较。若受试制剂和参比制剂均能在30分钟或更短时间内溶出标示量的85%及以上，则不必计算f₂值。

注：pH 3.0或pH 5.0的缓冲液应选择不含磷酸盐的缓冲液类型。

（二）磷酸盐结合研究

除以上要求的溶出数据以及稳定性和质量控制所要求的溶出数据外，还需进行体外磷酸盐动力学结合研究和磷酸盐平衡结合研究，以比较受试制剂和参比制剂之间磷酸盐结合的速度和程度。受试制剂或参比制剂中任何对磷酸盐结合有干扰的非活性成分应予以说明。每个研究应基于1000mg规格碳酸镧咀嚼片的一个制剂单位进行。应提供各试验每个制剂单位的试验数据及统计分析结果。

为确保分析结果的可靠性，需对分析方法进行完整验证，建议参考《中国药典》通则《9101药品质量标准分析方法验证指导原则》和《9012 生物样品定量分析方法验证指导原则》。

1. 动力学结合研究

动力学结合研究结果是用来支持关键性的平衡结合研究，为平衡结合时间提供依据。对于动力学研究，应使用一个制剂单位的碎片，在以下三种浓度的磷酸盐溶液中进行孵育：磷酸盐平衡结合试验中相应的最低和最高浓度，以及约最高浓度50%的中浓度溶液。此外，该研究应分别在pH 1.2、pH 3.0、pH 5.0下进行，溶液体积为250mL。镧 - 磷结合应定时监测，至少选择8个时间点检测镧-磷结合情况，直至镧 - 磷结合平衡。所有孵育应在37℃下持续轻微摇荡，此过程需监测并进一步调节pH值，在每个磷酸盐浓度条件下，受试制剂和参比制剂应各重复12次。

2. 平衡结合研究

平衡结合研究可采用一个制剂单位的整片或碎片。推荐步骤：

①取整片或碎片置于0.1 N 盐酸（pH1.2）介质中直至完全溶解。

②调节至目标pH值（1.2，3.0 或5.0）

③等待至少1小时以保证pH达稳。

④加入磷酸盐溶液至不同的终浓度，最终反应体系为250mL。

⑤溶液在37°C条件下孵育，直至达到最大镧 - 磷结合。

上述全过程需进行pH监测, 必要时进一步调节pH值。

酸预处理步骤主要是为了加速片剂溶解并促进平衡结合研究。结合试验应至少包含8个不同的磷酸盐浓度，包括达到结合平台的最高磷酸盐浓度，约最高磷酸盐浓度1 /10 的最低磷酸盐浓度，以及介于最高和最低之间的其余磷酸盐浓度。磷酸盐结合曲线应反映出快速上升段和达到平台的特征。每个浓度应在pH 1.2、pH 3.0和5.0条件下进行。对于每组条件下，溶液应在37℃孵育直至达到最大镧 - 磷结合。在每个磷酸盐浓度条件下，受试制剂和参比制剂应各重复12次。

3. 检测物质

未结合的磷酸盐（用以计算磷酸盐结合量）。

4. 评价指标

动力学结合研究应采用相似因子（f₂）法对受试制剂和参比制剂在一定范围磷酸盐浓度和pH条件下的镧-磷结合相似性进行比较。

平衡结合研究应计算每个pH条件下的Langmuir结合常数k₁和k₂。同时还应计算：①受试制剂与参比制剂k₁比值；②受试制剂与参比制剂k₂比值的90%的置信区间。

计算公式：

磷酸盐平衡结合研究推荐采用Langmuir-type方程来描述：

其中，C_eq代表平衡时，溶液中（未结合的）磷酸盐的浓度，用毫摩尔浓度表示（mM）；x代表平衡时，与药物结合的磷酸盐的量,用毫摩尔数表示（mmol）；m代表使用药物的量，用克表示（g）；k₁为亲和力常数；k₂为结合能力常数。

以C_eq为横坐标（X），以 为纵坐标（Y），进行线性回归，得到线性方程。从斜率（a）和截距（b）可计算k₁和k₂：

k₁ = a/b

k₂ = 1/a

90%CI的统计分析：

对于受试制剂和参比制剂来讲，磷酸盐结合试验应为平行设计，k₂均值比的90%置信区间的计算公式为：

90%CI = k₂均值比± t_{0.05, df} *SE_Q

 

式中：SE_Q为k₂均值比的标准误；Q为k₂均值比；SEM_A 为A制剂k₂均值的标准误；SEM_B 为B制剂k₂均值的标准误；A 为A制剂k₂均值；B为B制剂k₂均值。

5. 生物等效性判定

在上述不同pH条件下，受试制剂与参比制剂k₂比值的90%的置信区间均在80.00%-120.00%范围内。

注意：此处为原值比值，非对数转换。

三、体内研究

若选择通过体内研究证明生物等效性，可采用药效学终点在健康成年受试者中进行研究。最适宜的终点为尿磷排泄的变化。

应首先在严格饮食控制的条件下，使用参比制剂进行探索研究，以确定关键性BE研究的最敏感剂量，估计样本量。

四、生物等效性研究豁免

（一）体外研究的豁免要求

若同时满足以下条件，可豁免500 mg和750 mg规格制剂的生物等效性试验：1）1000 mg规格制剂符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3）各规格制剂的处方比例相似。

（二）体内研究的豁免要求

若同时满足以下条件，可豁免其他规格制剂的生物等效性试验：1）最敏感剂量药效学终点的生物等效性研究符合要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3）各规格制剂的处方比例相似。

五、参考文献

1.国家药品监督管理局. 碳酸镧咀嚼片说明书. 2012.

2. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Lanthanum Carbonate. May 2017.

3. European Medicines Agency. Guideline on equivalence studies for the demonstration of therapeutic equivalence for locally applied, locally acting products in the gastrointestinal tract. October 2018.

4. Yang YS, Shah RB, Yu LX, et al. In vitro bioequivalence ap-proach for a locally acting gastrointestinal drug: lanthanum car-bonate[J] . Mol Pharm, 2013, 10(2) : 544 - 550.

5.Yang YS, Bykadi S, Carlin AS, et al. Comparative evaluation of the in vitro efficacy of lanthanum carbonate chewable tablets[J]. J Pharm Sci, 2013, 102(4) : 1370 - 1381.

维格列汀片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）

2020年8月

维格列汀片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

维格列汀片（Vildagliptin Tablets）主要用于治疗2型糖尿病，是一种二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，主要成份为维格列汀。

维格列汀片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。

二、人体生物等效性试验设计

（一）研究类型

建议采用单次给药、两制剂、两周期、两序列交叉试验设计，进行空腹和餐后人体生物等效性研究。

（二）受试人群

健康受试者。

（三）给药剂量

建议采用申报的最高规格单片服用。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。要求应能准确估计药物峰浓度（C_max）和消除速率常数（λ_z）。

（六）检测物质

血浆中的维格列汀。

（七）生物等效性评价

建议采用平均生物等效性（average bioequivalence,ABE）方法，以维格列汀的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞为评价指标，生物等效性接受标准为受试制剂相比参比制剂的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞的几何均值比90%CI在80.00%-125.00%范围内。

（八）其他考虑

以防健康受试者发生低血糖，建议试验过程中进行血糖监测，必要时，可服用适量葡萄糖溶液。如服用葡萄糖溶液，建议评估其对等效性结果的影响。

三、人体生物等效性研究豁免

不适用。

四、参考文献

1. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Alogliptin Benzoate. Jul. 2014.

2. U.S. Food and Drug Administration.Draft Guidance on Linagliptin.Sep.2012.

3. U.S. Food and Drug Administration.Draft Guidance on Saxagliptin Hydrochloride. Sep.2012.

4. U.S. Food and Drug Administration.Draft Guidance on Sitagliptin Phosphate. Jul. 2010.

5. European Medicines Agency.Sitagliptin film-coated tablets 25, 50 and 100 mg product-specific bioequivalence guidance.Apr.2016.

6.国家药品监督管理局.以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则.2016年03月.

7.国家药品监督管理局.生物等效性研究的统计学指导原则.2018年10月.

华阳制药

江苏华阳制药有限公司成立于2002年，注册资本为2亿元人民币，始终秉承“研究为源，健康为本”的企业理念，坚持产品、质量、管理和营销专业化、一体化的经营战略，聚焦于呼吸道、消化道、心脑血管、抗过敏和肿瘤类药品的研发、生产及销售。公司目前拥有针剂和固体制剂的生产线，并通过新版GMP认证，各种剂型的年生产能力分别为：小容量注射剂3亿支、胶囊9亿粒、片剂10亿片。争创一流医药企业，建设百年华阳制药，这是华阳人追求的一个更为长远、更为辉煌的目标。