FDA 发布药物生产中的人工智能讨论文件，就 AI 在制药中的应用征求意见

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关键词：药物制药发布人工智能FDA药征求意见

资讯来源：识林

发布时间： 2023-03-02

美国 FDA 于 3 月 1 日发布了一份题为“药物生产中的人工智能”的讨论文件，为利益相关者提供信息并就新兴和先进制造技术的特定领域公开征求意见。讨论文件介绍了 FDA 药品审评与研究中心（CDER）与人工智能（AI）在制药生产中的应用相关的科学和政策专家确定的需要考虑的领域和政策制定。讨论文件包括一系列问题，以促进公众反馈。

先进制造是用来描述有可能提高制造过程的可靠性和稳健性以及供应链弹性的创新药品制造技术或方法的术语。先进制造可以：(1)整合新技术方法，（2）以创新方式使用既定技术，或(3)在没有明确最佳实践的新领域应用生产方法。先进制造可用于新的或目前上市的大分子或小分子药物产品。

FDA 已经认识到并接受了先进制造的潜力。2014 年，CDER 建立新兴技术计划（ETP），与企业合作支持先进制造的使用。CDER 通过 ETP 观察到先进制造技术的迅速兴起，并认识到监管政策和计划可能需要随之发展以实现及时的技术采纳。

2021 年美国国家科学、工程和医学院（NASEM）发布了一份题为“即将到来的药品制造创新：技术挑战、监管问题和建议”的报告，强调了集成药品制造工艺的创新。这些创新可能会对制药业中使用的测量、建模和控制技术产生影响。人工智能可能在监测和控制先进制造工艺中发挥重要作用。

讨论文件介绍了与 AI 在药品制造中的应用相关的领域，这些是 FDA 在评估现有的基于风险的监管框架时已确定需要考虑的领域。CDER 科学和政策专家通过对适用于批准使用 AI 技术制造的药物的现有监管要求的综合分析确定了这些领域。讨论文件中的考虑领域是 FDA 希望获得公众反馈的领域。FDA 在每个考虑领域后都列出了可能与之相关的现有法规要求和政策指南。

文件未涵盖其它需要考虑的领域，例如，由于对如何将现有法规应用于 AI 的含糊不清或缺乏 FDA 指南或经验可能导致的困难。讨论文件中提出的考虑领域侧重于根据新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）或生物制品许可申请（BLA）上市销售的药品。

与人工智能相关的考虑领域

1. 云应用可能影响药品生产数据和记录的监督

药品制造中对时间要求不高的软件功能可能会出现在云端（例如，模型更新、控制诊断和过程控制分析）。第三方数据管理系统可用于扩展数据存储以外的功能。例如，AI 可以分析存储在这些系统中的数据，以支持过程监控和先进过程控制（APC）模型。

在这些环境中必须确保数据可靠性和数据质量。虽然 FDA 允许在制造商的适当监督下使用第三方的 CGMP 功能，但制造商与第三方之间的现有质量协议（例如，云数据管理）可能在管理 AI 在制造监测和控制的风险方面存在差距。在检查期间，这可能会给有关确保第三方创建和更新 AI 软件提供适当的数据安全保障措施方面带来挑战。

此外，由于管理第三方云数据和模型的复杂性，可能需要扩展用于记录管理证据收集的 FDA 检查方法。例如，云应用程序和过程控制之间的持续交互可能会使建立数据可追溯性的能力复杂化，产生潜在的网络安全漏洞，并需要评估现有程序以在检查期间监控数据可靠性漏洞。

2. 物联网（IOT）可能会增加制药过程中产生的数据量，影响现有的数据管理实践。

数据的增加可能体现在记录数据的频率和类型方面。如果在制造过程中收集的原始数据显著增加，则可能需要在数据可靠性和留存与数据管理后勤之间取得平衡。

申请人可能需要明确生成数据的合规性（例如，哪些数据需要存储和/或审查，以及这些数据的丢失将如何影响未来的质量决策）。此外，申请人可能需要进一步明确数据采样率、数据压缩或其它数据管理方法，以确保维持药品制造过程的准确记录。

以结构化方式存储数据支持检索和分析以支持申请人决策可能存在挑战。此外，随着制造设备互联到网络中，维护设备生成此类数据的管理、隐私和安全性可能对保持产品质量或维持药品生产构成挑战。

3. 申请人可能需要明确人工智能在药品制造中的应用是否以及如何受到监管监督。

申请人需要了解 AI 在受监管监督的生产操作（例如，CGMP 合规性、新药或生物制品许可申请）中的应用。

4. 申请人可能需要开发和验证用语过程控制和支持放行检测的人工智能模型的标准。

可用于影响产品质量的模型开发和验证的行业标准和 FDA 指南有限，这可能会给建立特定用途模型的可信度带来挑战。

基础数据的稳健性决定了 AI 模型做出的决策。这会给模型开发和验证过程中避免意外偏差带来挑战。AI 模型还可以存储在针对特定用例的开发过程中获得的知识，然后将其应用于不同但相关的用例以加速模型开发。申请人和制造商可能需要清楚地了解如何将学习从一种人工智能模型转移到另一种人工智能模型的潜力纳入模型开发和验证。

随着 AI 方法变得越来越复杂，解释模型输入的变化如何影响模型输出变得更具挑战性。在这些情况下，申请者可能会面临定义验证模型和维持模型输出的可解释性以及对产品质量影响的标准的挑战。

5. 持续学习适应实时数据的人工智能系统可能会挑战监管评价和监督。

在当前的范例中，部署在制造中的模型（例如，过程控制、实时发布测试）通过制药质量系统内的变更控制流程根据需要进行开发、验证、实施和更新。人工智能模型（例如，基于机器学习的模型）可以涉及持续学习，其中随着新信息的出现，模型会随着时间的推移而演变。

确定何时可以将 AI 模型视为过程的既定条件可能具有挑战性。作为产品生命周期模型维护的一部分，确定模型变更监管通知的标准也可能具有挑战性。申请人可能需要明确：(a) 模型生命周期策略验证的期望和 FDA 在现场检查期间检查持续更新的 AI 控制模型的方法，以及 (b) 在 AI 模型引入的制造条件变更后建立产品可比性的期望，其是生物制品。

问题和反馈

为促进反馈，FDA 根据上面的考虑领域提出了一系列问题，包括：

1. 设想在药品制造中使用哪些类型的 AI 应用？

2. 当前监管框架是否还有其他方面（例如，上面未列出的方面）可能影响 AI 在药物制造中的实施并应由 FDA 考虑？

3. AI 在药物制造领域的指南是否有益？如果是，应该考虑 AI 技术的哪些方面？

4. 制造商在 CGMP 环境中实施基于 AI 的模型的必要元素是什么？

5. 验证和维护自学习 AI 模型的常见做法是什么？建立最佳实践需要考虑哪些步骤？

6. 管理用于生成药品制造中 AI 模型的数据的必要机制是什么？

7. 药品制造实施模型（包括基于 AI 的模型）是否还有其他方面的进一步指南会有所帮助？

8. AI 在药品制造中的应用是否有 FDA 应考虑的本文件未涵盖的方面？

FDA 表示，这些问题并非详尽无遗，FDA 也对利益相关者希望就此主题分享的任何其它相关信息感兴趣。FDA 鼓励利益相关者为其反馈意见提供具体的理由和依据，包括任何可用的支持数据和信息。

作者：识林-椒